Le Levothyrox® nouvelle formule pose problème en France. Pourquoi ? Le Dr Benoît Claeys, auteur de "En finir avec l'hypothyroïdie", a enquêté.
En 2014, la firme américaine Merck change progressivement, pays après pays, les excipients du Levothyrox® : elle remplace le lactose par du mannitol et de l’acide citrique. Le lactose n’avait rien à faire dans le Levothyrox® : beaucoup de personnes sont intolérantes au lactose.
Selon Merck, c’est à la demande de l'Agence nationale de sécurité des médicaments (ANSM), qu’il a procédé à la modification du Levothyrox® pour en améliorer la stabilité. Selon les conclusions des études de bioéquivalence, «aucun changement du profil de tolérance n'était attendu». Néanmoins, après être passés à la nouvelle formule fin mars 2014, des patients ont souffert de symptômes invalidants traduisant un déséquilibre thyroïdien. Ces incidents n'ont, dans un premier temps, perturbé ni les autorités sanitaires, ni la firme pharmaceutique. Il a été admis que la posologie devait être ajustée pour certains d'entre eux. Le 27 septembre 2017, l'ANSM a publié un nouveau point d'information annonçant le retour temporaire de l'ancienne formule (commercialisée en Europe sous le nom d'Euthyrox) et la mise à disposition d'un autre médicament, la L-Thyroxin Henning (laboratoire Sanofi).
Mais que contiennent finalement les comprimés Levothyrox® nouvelle génération ? Il suffit de consulter la notice du brevet que Merck a déposé en 2014.
La composition varie évidemment selon le dosage de substance active : nous allons voir pourquoi.
| Lévothyroxine sodique | 0,105 mg | 0,075 mg | 0,025 mg |
| Mannitol | 70,2 mg | 68,5 mg | 63,2 mg |
| Farine de maïs | 20 mg | 20 mg | 20 mg |
| Sel de sodium | 5 mg | 5 mg | 3,5 mg |
| Hydroxybutylène toluée (BHT) | 0,1 mg | - | - |
| Gélatine | 5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Acide citrique | 0,4 mg | 0,4 mg | 0,8 mg |
| Stéarate de magnésium | 1 mg | 1 mg | 1 mg |
Fabriquer un comprimé de médicament n’est pas aussi simple qu’il y paraît. Il faut que la substance active reste stable dans le temps, que la substance active soit libérée lentement ou rapidement selon le cas, que le comprimé ne se décompose pas. La substance active doit être libérée au bon endroit du tube digestif, là où elle doit être absorbée. Les additifs (excipients) nécessaires à ces fonctions nécessaires ne doivent pas provoquer des effets secondaires. Bref, toute une série de contraintes.
En plus de la lévothyroxine, la substance active, le Levothyrox® contient donc 7 excipients.
Une des caractéristiques de la lévothyroxine (T4) est qu’elle est relativement mal absorbée par le tube digestif. On estime généralement cette absorption à 50%. Le degré d’absorption dépend de l’excipient utilisé dans la préparation, mais aussi du contenu intestinal et de la flore intestinale. Les excipients contenus dans les comprimés de T4 peuvent donc modifier l’absorption de cette T4 notamment en modifiant la flore intestinale.
Le jeûne augmente l’absorption : c’est pourquoi on prend la lévothyroxine à jeun. Des problèmes d’intolérance alimentaire ou d’hypersensibilités alimentaires entraînent une élimination fécale excessive de la T4. Ce n’est pas vrai pour la T3 : la quasi-totalité de la T3 est absorbée (95 % en 4 heures).
En conclusion : la personne qui avale un comprimé de Levothyrox® avale bien d’autres substances que de la T4. Et chacune de ces substances peut poser problème à certaines personnes.
Dans sa note du 16 octobre 2017 sur «La crise du Levothyrox® en France : une obsolescence programmée ?», l’association « Vivre sans thyroïde » rappelle que : « Le Levothyrox® présente une caractéristique particulière : son principe actif est une hormone de substitution, la copie d’une hormone endogène sécrétée naturellement par le corps, la thyroxine (T4). Brevetée en 1926, la thyroxine de synthèse est ensuite tombée dans le domaine public. Le brevet du Levothyrox® concerne donc la formulation (excipients et méthode de fabrication) et non pas le principe actif. Le brevet de cette formulation a été déposé en 1999 par la firme Merck et tombera à son tour dans le domaine public en 2019. »
Comme le remarque l’association, l’existence de ce monopole et le dépôt par Merck d’un brevet en 2014 sur la nouvelle formule du Levothyrox® en France soulèvent des questions.
Pour éviter la concurrence d’un générique, certaines firmes pharmaceutiques modifient un aspect du produit original, de manière simple mais innovante et déposent un nouveau brevet pour le même médicament.
Cette stratégie de marché est appelée « evergreening ». Ainsi, l’ancienne formule du Levothyrox® dont le brevet nouvelle formule expire en 2019, est déclarée moins stable et est retirée progressivement du marché. La firme GSK, un concurrent de Merck dans le domaine des hormones thyroïdiennes, a fait de même dans d’autres pays comme nous le verrons.
La pharmacovigilance consiste à établir si un événement indésirable est relié à un médicament.
15000 signalements du Levothyrox® ont été notifiés sur le site internet du Ministère de la santé, dont 92% par les patients. Sur ces 15000 signalements, les Centres régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) en ont saisi 5062 dans la base nationale de Pharmacovigilance (BNPV).
Le cas Levothyrox® illustre un problème. D’un côté, le Code de Santé Publique oblige chaque professionnel de santé à rapporter tout effet indésirable dont il aurait connaissance. Mais d’un autre côté, les CRPV ne seraient pas en mesure de traiter ces notifications massives si les professionnels se mettaient à respecter cette obligation.
Les réseaux sociaux (notamment Facebook et Twitter) ont manifestement amplifié le problème. En avril, 2 mois après la sortie du Levothyrox® nouvelle formule, le nombre d’effets rapportés habituellement a été multiplié par 10. En mai, c’est par 20. Un évènement va littéralement faire exploser le nombre de notifications reçus par les CRPV : la pétition sur change.org de Mme Sylvie Robache le 24 juin 2017. S’ensuivent environ 300 000 signatures et plus de 245 000 partages sur Facebook. A partir de juillet, le nombre de signalements va être multiplié par 100.
Pendant 3 mois, la nouvelle formule et l’ancienne formule vont coexister dans les pharmacies. Des patients recevront encore l’ancienne formule jusqu’en juin 2017.
Entre mars et septembre 2017, le laboratoire Merck a recensé 4478 cas de notifications pour les deux formules : l’ancienne et la nouvelle ; 16% des notifications concernaient l’ancienne formulation. Soit 588 cas avec l’ancienne formule sur 3 mois de vente contre 3890 cas avec la nouvelle formule sur 6 mois de vente. L’augmentation des notifications a donc également concerné l’ancienne formule. Il faut admettre que des personnes qui n’étaient pas satisfaites de l’ancienne formule se sont jointes aux mécontents de la nouvelle formule.
Pour le laboratoire Merck, il n’existait pas d’effets indésirables graves attribuables spécifiquement à la nouvelle formule.
La pharmacovigilance considère un effet comme grave quand il a provoqué une hospitalisation, une incapacité, une anomalie congénitale, s’il a mis en danger la vie du patient ou s’il a entraîné son décès. Ce sont des critères dits objectifs. Évidemment, un patient de son côté pourra considérer des effets indésirables comme graves dès lors que ceux-ci affectent son quotidien. Ce sont des données dites subjectives, difficilement quantifiables.
Ceci dit, selon la définition de la pharmacovigilance, 135 cas graves ont été répertoriés, mais aucun n’a pu être relié spécifiquement à la nouvelle formule. En effet, le rapport indique que ces cas graves auraient aussi pu survenir avec l’ancienne.
Parmi tous cas saisis dans la BNPV, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont :
On retrouve clairement un mélange des tableaux cliniques attendus d’hypo et d’hyperthyroïdie, sauf pour la chute de cheveux qui indique toujours une hypothyroïdie, souvent associée à une carence en zinc. Des maux de tête et problèmes de sommeil peuvent apparaître aussi bien dans l’hypothyroïdie que dans l’hyperthyroïdie.
Les douleurs musculaires et articulaires sont clairement des signes d’hypothyroïdie (ou sont liées à d’autres maladies).
Comme le rappelait le document d’information envoyé aux professionnels de la santé en mars 2017, l’ANSM avait anticipé un déséquilibre en hormones thyroïdiennes chez certains types de patients. Le rapport de l’ANSM de mars 2017 identifie 1150 cas évocateurs d’une hypo ou d’une hyperthyroïdie. Sur ces 1150 cas, 396 seulement ont fourni un bilan thyroïdien interprétable. Et sur ces 396 cas, 223 ont montré que des déséquilibres ont bien eu lieu avec un marqueur sanguin (la TSH) en dehors des normes. Mais la TSH n’est pas un bon indicateur d’une fonction thyroïdienne correcte : c’est ce que disent toutes les publications récentes.
Curieusement, le rapport de l’ANSM note que des personnes en hyperthyroïdie marquée ressentaient également des signes d’une hypothyroïdie. Ce qui est classique en cas de carence en zinc, essentiellement. Plus étonnant, ces effets ont disparu dans un temps très court chez les patients qui sont revenus à l’ancienne formule du Levothyrox® ou qui ont basculé sur une autre alternative.
Si on se souvient que le temps de présence du Levothyrox® dans l’organisme est d’une semaine (le temps de demi-vie, le temps de la disparition de 50% du médicament), la disparition des effets indésirables dans un temps bref est compréhensible.
Selon les premiers résultats de l'enquête de pharmacovigilance publiés le 10 octobre 2017 par l'ANSM, la majorité des effets indésirables signalés depuis l'arrivée du nouveau Levothyrox® sont dus à "un déséquilibre thyroïdien" causé par le changement de traitement et non à la nouvelle formule elle-même.
« Tous les effets indésirables témoignent d'un déséquilibre thyroïdien en lien avec le changement de traitement ; aucun effet indésirable d'un type nouveau, qui serait spécifique de la seule nouvelle formule, n'a été retrouvé », explique l’Agence du médicament. « Tout changement de spécialité ou de formule peut modifier l'équilibre hormonal et nécessiter un réajustement du dosage » qui peut prendre « un certain délai », poursuit-elle.
Pourtant, au moment de la commercialisation de la nouvelle formule du Levothyrox®, cette mise en garde n’avait pas été émise pour la population générale traitée par le Levothyrox® mais uniquement pour les personnes « à risque ». Cette conclusion publiée par l’ANSM prouve donc qu’un meilleur suivi de l’ensemble des patients traités pour un désordre thyroïdien (par dosage systématique de la TSH lors de la prise de la nouvelle formule), aurait pu limiter les effets secondaires, ou du moins permettre de limiter la panique de ces derniers mois via une meilleure information en amont.
La mesure de la TSH est pourtant un très mauvais marqueur de la fonction thyroïdienne : il faut mesurer la T3, l’hormone active.
Un médecin généraliste de Reims affirme avoir porté plainte en octobre 2017 contre le laboratoire Merck pour « tromperie aggravée » dans l’affaire du Levothyrox®. Depuis le changement de formule du médicament, le généraliste a constaté de multiples problèmes sur sa patientèle suivie pour des troubles de la thyroïde.
« Sur les 20 à 25 patients que je traite, 18 à 20 ont eu à subir des effets indésirables. Légers et transitoires pour certains, sévères et durables pour d’autres », détaille ce médecin, qui mentionne des crampes, des pertes de cheveux, de la fatigue, des douleurs articulaires… Très à l'écoute de la souffrance de ses patients, le généraliste ne se contente pas des explications fournies par le laboratoire et par les autorités sanitaires. « Je n’accepte pas les explications théoriques des experts qui, jusqu’à présent, n’ont absolument pas examiné les patients, ne les ont pas pris en charge de façon méthodique. On n’a pas eu d’expertise du médicament. On ne sait pas exactement ce qu’il contient. On ne sait pas quelles perturbations ioniques, endocriniennes il peut induire sur les patients. Quant à la question du dosage, comment expliquer que des effets indésirables persistent chez certains malades alors que leurs taux de T4L et de TSH sont normaux ? »
Nul doute que ce médecin à raison. Sauf que… plus d’une douzaine d’ouvrages ont été publiés aux Etats-Unis ces dernières années qui font table rase des façons d’aborder le traitement d’un dysfonctionnement de la thyroïde.
Première modification : les valeurs de la TSH. On traitait antérieurement un dysfonctionnement de la thyroïde si la TSH était supérieure à 4.4 mU/L. Aujourd’hui on traite dès qu’elle est supérieure à 2 mU/L. On dosait la T4, alors que l’on sait aujourd’hui que la T4 est inactive et qu’il faut doser la T3, l’hormone active. On a redécouvert le rôle essentiel du zinc, essentiel et indispensable au bon fonctionnement de la thyroïde. On a redécouvert que c’est la clinique qui prime sur les valeurs de biologie clinique, et l’on trouve aux États-Unis et au Canada une multitude de sites qui reprennent ces signes cliniques. D’ailleurs toutes les notices des traitements thyroïdiens le disent : on traite en fonction des signes cliniques et biologiques.
Je comprends donc parfaitement bien la frustration de ces médecins qui ne comprennent pas ce qui se passe. On ne peut pas reprocher à un médecin de ne plus être compétent en matière de thyroïde alors qu’il suit les recommandations officielles des autorités sanitaires.
Et pourtant le vrai coupable c’est à mon avis la mauvaise manière dont les médecins suivent leurs patients en Europe, en suivant les directives de nos autorités sanitaires. Doser la TSH (et la T4) ne fonctionne que pour le suivi de 90% des patients traités par Levothyrox®. Doser la T4 est un non-sens car elle ne possède aucune action. Elle sert uniquement à être transformée en T3, la seule hormone thyroïdienne active.
Pour 10% des patients doser la TSH ne fonctionne pas : la TSH n’est pas chez eux un indicateur fiable de leur fonction thyroïdienne. Mais il a bien pire. Peu de médecins dosent la vitamine B9 et B12 dans le suivi de la fonction thyroïdienne. Extrêmement peu de médecins dosent le zinc, absolument indispensable au fonctionnement de la T3. Pas de zinc ? La T3 ne rentre pas dans la cellule et s’accumule dans certains organes, alors que d’autres organes vont donner des signes de carence. Oui, en cas de carence en zinc on peut très bien présenter des signes d’hyperthyroïdie et en même temps des signes d’hypothyroïdie.
C’est ce que j’explique sur mon site internet et c’est ce que j’explique en détail dans mon nouveau livre sur la thyroïde à paraître chez Thierry Souccar en 2018. Le zinc est à la fonction thyroïdienne ce que l’essence est à la voiture : pas d’essence, votre voiture ne roule plus.
Selon mon expérience plus de 50 % des hypothyroïdiens sont carencés en zinc. Pourquoi ? Nous trouvons le zinc essentiellement dans la viande rouge mais une partie grandissante de la population en mange moins. Mais la majeure partie des personnes carencées en zinc sont des personnes qui souffrent d’intolérances ou d’hypersensibilité alimentaires : elles ne peuvent pas résorber le zinc même si leurs apports en zinc sont corrects. Je connais beaucoup de médecins qui ne demandent jamais un dosage du zinc, et j’en connais qui refusent de demander un dosage du zinc. Fuyez ces médecins.
Faisons un calcul rudimentaire. Environ 2 600 000 Français prennent du Levothyrox®. Cela signifie qu’environ 260 000 Français ne peuvent pas être suivis correctement par un dosage de la TSH car ce dosage est inopérant dans 10% de la population. Un changement d’excipient peut expliquer chez eux des problèmes de la fonction thyroïdienne.
L’Armour Thyroid et l’Erfa Thyroid sont des extraits de thyroïde de porc. Ils sont produits et vendus respectivement aux États-Unis et au Canada. Ils sont interdits de vente en France mais pas Belgique.
L’Euthyral est une association T3/T4 également produite par la firme Merck. Gros avantage chez les personnes qui convertissent mal leur T4 en T3 : le T3 est immédiatement disponible. L’Euthyral contient du lactose comme excipient. Le suivi d’un traitement par Euthyral est plus délicat qu’un suivi par Levothyrox®, le rôle du zinc y est plus important. Il faut ici privilégier un suivi par l’analyse des signes cliniques. C’est à la portée de quiconque sait lire et compter jusqu’à 100.
La L-Thyroxine Serb (solution buvable en goutte) peut également "être une alternative thérapeutique", rappelle l’ANSM, mais sa prescription « doit prendre en compte la nécessaire priorisation aux enfants de moins de 8 ans et aux personnes présentant un trouble de la déglutition ». Une goutte de cette L-Thyroxine correspond à 5 µg de Levothyrox®.
L’arrivée de ces alternatives thérapeutiques sur le marché devrait commencer à rassurer les patients. L’ANSM rappelle toutefois que "les patients qui ne rencontrent pas de problème avec la nouvelle formule du Levothyrox® du laboratoire Merck ou qui sont stabilisés ou en cours de stabilisation avec celle-ci ne doivent pas changer de traitement", sous peine de courir à nouveau le risque d’être victime d’effets indésirables liés à un déséquilibre thyroïdien.
Les génériques. En France, on note dès 2010 une mise en garde dans le répertoire des génériques pour le Levothyrox®. Une enquête menée entre 2009 et 2011 met en évidence des cas de déséquilibre thyroïdien lors de la substitution par un générique, mais également avec le médicament de référence en dehors de toute substitution. L'ANSM est donc bien consciente que la marge thérapeutique étroite de la lévothyroxine et son caractère d'hormone endogène font de ce produit un cas particulier, pour lequel tout changement de traitement doit être envisagé avec beaucoup de soin.
Pour résumer : on doit généralement se garder de conclure à la bioéquivalence entre deux substituts de lévothyroxine.
Selon les autorités sanitaires le Levothyrox® est pourtant un médicament sûr quoique peu efficace chez certaines personnes. Chez certaines personnes il faut reprendre à zéro la recherche d’un dosage correct en hormones thyroïdiennes, ce qui peut générer de l’incompréhension, puisque ce nouveau médicament ne devait engendrer aucun changement pour les patients selon les autorités sanitaires.
En novembre 2017, le tribunal de grande instance de Toulouse a ordonné aux laboratoires Merck de délivrer « sans délai » son ancienne formule du Levothyrox® à 25 malades de Haute-Garonne, sous peine d'astreinte, lors du premier jugement dans cette affaire, auquel le fabricant pharmaceutique a aussitôt décidé de faire appel. Cette décision civile ne concerne que 25 des 90 plaignants qui s'étaient plaints des effets secondaires du nouveau Levothyrox® et réclamaient de bénéficier de l'ancienne formule, dénommée Euthyrox®, pour se soigner. Le juge des référés de Toulouse s'est déclaré incompétent pour les 65 patients résidant à l'extérieur du département de Haute-Garonne.
« C'est une première brèche ! Locale, certes, mais on peut espérer qu'elle fera jurisprudence », a salué Béate Bartès, présidente de l'association « Vivre sans thyroïde ». Il s'agit de la première décision judiciaire dans cette affaire, mais plusieurs procédures restent en cours.
En 2009 la firme GSK (GlaxoSmithKline) commercialise une nouvelle formulation de sa préparation de T4 dans certains pays. Il faut noter que cette formulation contient du lactose. La firme Merck lui emboîte le pas en France et en Belgique en 2014. Mais la formulation Merck ne contient plus de lactose.
La lévothyroxine (T4) est une substance qui est mal absorbée par le tube digestif : on cite généralement le chiffre d’environ 50% d’absorption. Cette absorption est fonction de l’alimentation et de la flore intestinale. Mais aussi en fonction des excipients qui sont mis dans les comprimés. La T3, par contre, est résorbée rapidement à raison de 95%, ce qui lui confère une bien meilleure activité.
Les problèmes rencontrés avec la nouvelle formulation du Levothyrox® en France (L-Thyroxine® en Belgique) ont donné lieu à des phénomènes de surdosage et de sous-dosage. Il existe deux solutions : modifier la dose ou reprendre la formulation antérieure.
Comment expliquer les signes de surdosage qui surviennent suite à un changement d’excipient ? Personne ne peut expliquer pourquoi les nouveaux excipients amélioreraient la résorption de la lévothyroxine. Une explication possible : puisque beaucoup de personnes sont intolérantes au lactose, la suppression du lactose modifierait la résorption intestinale en modifiant la flore intestinale. Le problème c’est que personne n’a recherché à établir une relation entre intolérance au lactose et apparition de signes d’hypothyroïdie ou d’hyperthyroïdie.
Il faut par ailleurs tordre le cou à une erreur fréquemment rencontrée. Oui, on peut présenter simultanément des signes d’hyperthyroïdie et d’hypothyroïdie. La cause la plus fréquente est une carence en zinc. Et la cause majeure d’une carence en zinc, ce sont les intolérances et/ou hypersensibilités alimentaires.
J’ai vu en consultation plusieurs victimes de ces changements d’excipients. A chaque fois, on me fournit une longue liste de dosages de TSH et de T4. Jamais de dosage de T3 et/de zinc. Jamais ou rarement de signes cliniques. Une fois de plus, tant que les médecins ne changeront pas leurs habitudes, beaucoup de personnes resteront insatisfaites de leur traitement par hormones thyroïdiennes.
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