Maladie de Crohn : vers un traitement innovant avec les antioxydants naturels

Par Thierry Souccar - Journaliste et auteur scientifique, directeur de laNutrition.fr Publié le 19/04/2016 Mis à jour le 10/03/2017

Va-t-on soigner la maladie de Crohn avec des microparticules contenant du resvératrol ou du bêta-carotène ? C’est la piste explorée dans cette thèse présentée par Kenha Benhaiem, docteur en pharmacie.

Qu’est-ce que la maladie de Crohn ?

La maladie de Crohn (MC) est une maladie auto-immune. Il s’agit d’une maladie chronique inflammatoire de l’intestin (MICI) pouvant conduire à une perte de fonction intestinale à long terme. Comme toute pathologie auto-immune, son origine est multifactorielle, ce qui peut expliquer en partie l’échec de certains traitements. Elle se caractérise par une alternance de phases : des phases de poussées (caractérisées par des diarrhées aigües), et des phases de rémission de durée variable au cours du temps. Cette pathologie représente un véritable problème de santé publique, car plus qu’un impact physiologique important, la MC affecte la qualité de vie du malade.

Les maladies auto-immunes progressent

Au cours des cinquante dernières années, l’incidence des maladies auto-immunes (MAI) a plus que doublée. On enregistre plus de 4 000 nouveaux cas chaque année en France. La fréquence de la MC est en constante augmentation, notamment dans les pays industrialisés où 1 personne pour 1 000 est atteinte, avec un pic observé à 20 ans. Aujourd’hui, la maladie touche 1 million de personnes dans le monde.

Quels sont les traitements actuels de la maladie de Crohn ?

Actuellement, il n’existe aucun traitement capable de guérir d’une pathologie auto-immune.

Après un diagnostic de MC, le patient se voit prescrire des médicaments.

  • Les anti-inflammatoires (aminosalicylates et corticoïdes) restent les traitements de première intention afin de calmer l’inflammation lors d’une crise.
  • Pour agir de façon ciblée sur la réaction inflammatoire, des immunomodulateurs ainsi que le TNF-alpha sont généralement utilisés. Les immunomodulateurs permettent le maintien de la rémission après un traitement par les aminosalicylates ou les corticoïdes.
  • Les agents anti-TNF alpha sont des traitements plus récents ayant un rôle d’entretien.
  • En cas d’infection intestinale ou de complications (fistules, abcès), des antibiotiques peuvent être prescrits. Afin de compléter le traitement, des antidiarrhéiques et des analgésiques peuvent être nécessaires.

Tous ces traitements présentent des limites avec la plupart du temps une intolérance aux principes actifs et une résistance au traitement conduisant à un échec thérapeutique à long terme.

Les aminosalicylates parmi lesquels : Azulfidineâ (sulfasalazine), Pentasaâ (mésalazine ou mésalamine) entraînent bien souvent de nombreux effets indésirables : nausées, vomissements et maux de tête.

Les corticoïdes oraux à effet systémiques telles que la Prednisoneâ ou Predisoloneâ ont un usage limité à long terme, car ils provoquent dans la plupart des cas des effets indésirables marqués : une prise de poids, de l’acné, des troubles de l’humeur, de l’insomnie, une ostéoporose.                                     

Les médicaments immunomodulateurs les plus souvent prescrits comme Imuranâ (azathioprine), Purinetholâ (6-mercaptopurine) ou Rheumatrexâ (methotrexate) peuvent en cas de posologie non adaptée diminuer la résistance aux infections en plus de nausées, vomissements et diarrhées.

Les promesses du resvératrol et du bêta-carotène

Ces traitements classiques présentent donc des inconvénients à long terme. D’où l’intérêt d’envisager une stratégie innovante anti-inflammatoire dans le traitement de la Maladie de Crohn.

Ce travail a été effectué à la Faculté de Pharmacie de Marseille au Laboratoire Galénique dirigé par le Pr Piccerrelle en partenariat avec le Dr ROBIN de l'Institut de Chimie Radicalaire de St Jérôme. Le projet a pour but de maîtriser efficacement l’inflammation caractéristique de la MC tout en limitant les effets indésirables du traitement.

Deux molécules ont été préalablement sélectionnées en raison de leur fort pouvoir anti-inflammatoire et antioxydant : le resvératrol et le bêta-Carotène.
Du fait de leur instabilité physico-chimique, l’enjeu majeur reste principalement d’assurer leur stabilité au sein de l’organisme et par là-même, une bonne biodisponibilité une fois absorbés par voie orale. Pour pallier à cet inconvénient une technique de microencapsulation a été envisagée : elle consiste à encapsuler à l’intérieur d’une bille le principe actif afin de le protéger et d’améliorer sa libération in situ.     

Le resvératrol

Le resvératrol reste un des plus puissants antioxydants, capable de stimuler la production de « sirtuines », dite protéine de longévité (1). Dans 95% des cas, le resvératrol prévient la peroxydation des lipides contre 65% pour la vitamine E et 37% pour la vitamine C (2).

En 1939, Dr Takaoka extrait pour la première fois un fragment résorcinol de l’hellébore Veratrum album L.var grandiflorum. Il fut également identifié en 1963 dans la racine renouée du Japon (Fallopia japonica), une des sources les plus riches en resvératrol connue (2,96-3,77 g/kg).

Plus généralement, cette molécule se trouve dans les végétaux, essentiellement dans les grains et la peau du raisin, mais également dans les mûres et les arachides. Sa sécrétion est induite par un stress environnemental, ou éventuellement par un pathogène (comme une attaque fongique par le milieu ou le botrytis chez la vigne). Mais il a fallu attendre près de trente ans, en 1992, pour réussir son identification dans la pellicule du raisin, et donc dans le vin. La durée de macération des peaux dans le jus pour le vin détermine la concentration en resvératrol. Ce phénomène explique la différence de teneur entre les vins blancs, les vins rosés et les vins rouges, les vins rouges ayant une concentration en resvératrol supérieure.

Le bêta-carotène

Le bêta-carotène appartient à la famille des caroténoïdes de couleur orange qui se trouve principalement dans :

  • Les légumes de couleur jaune-orange et vert ;
  • Les fruits ;
  • Les légumes à feuilles vert foncé ;
  • Les carottes ; les cantaloups ; les ignames ; les papayes ; les mangues ; les épinards et le chou frisé (5).

Associé à une alimentation riche en caroténoïdes (pigments végétaux, le béta-carotène peut protéger les lipides de l’auto-oxydation des radicaux libres par des réactions avec des radicaux peroxyles.

Il est également le précurseur principal (provitamine) de la vitamine A. Or, la transformation en vitamine A ne s’effectue que si l’organisme en a besoin et il doit être fourni par l’alimentation car il n’est pas synthétisé par l’organisme (3). C’est pourquoi l’amélioration de la stabilité et de la solubilité du bêta-carotène peut se faire avec la microencapsulation (4).

Les nano-vecteurs, comment ça marche ?

Les années 2000 marquent le début de l’ère des nanotechnologies appliquées dans le domaine de la santé. Il y a ainsi une augmentation régulière du nombre de médicament sous forme nano-particulaire approuvé par les agences réglementaires américaines et européennes.
Le diamètre des microparticules est compris entre 1 et 1 000 mm et sont constitués de deux parties :

  • Le cœur ou noyau comprenant les principes actifs (resvératrol, curcumine, bêta-Carotène) ;
  • La coque ou l’enveloppe qui protège le noyau de l’environnement externe (6).

Les nano-vecteurs, de par leur assemblage nanoscopique, peuvent pénétrer dans des cellules cent fois plus volumineuses. Une fois à l'intérieur de ces cellules, les nano-vecteurs, du fait de leur très petite taille, vont avoir une surface d’échange très importante. L’encapsulation des petites molécules de principes actifs au sein des vecteurs est intéressante, car le vecteur protège la molécule active durant la circulation dans le sang. Il protège également les tissus sains et améliore l’efficacité du traitement en ne diluant la molécule active que sur le site à traiter.

Les nano-vecteurs, une technique éprouvée

Synthétiser au laboratoire des nano-vecteurs en vue de traiter des maladies inflammatoires intestinales, n’a rien d’innovant. En effet, un nombre important d’études a été mené. Parmi elles, une nouvelle approche thérapeutique contre les maladies inflammatoires de l’intestin a été conçue par une équipe de chercheurs d’Emory University à Atlanta conduite par le Dr Didier Merlin et le Dr Guillaume Damasso en association avec le laboratoire du Dr Niren Murthy de Georgia Tech à Atlanta (7).

Ce travail consistait à la mise au point de nanoparticules permettant le traitement thérapeutique des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI).

La maladie de Crohn se caractérise, lors des crises, par une importante augmentation du TNF-alpha (Tumor Necrosis Factor) dans les zones d’inflammation, rendant ces facteurs responsables en grande partie des signes cliniques. A ce jour, le principal traitement consiste en l’inhibition de la production de cette molécule par de fortes doses d’anti-inflammatoires corticoïdiens ou par l’administration intraveineuse (IV) d’anticorps dirigés contre le TNF-alpha. Chacun de ces traitements ont de nombreux effets secondaires délétères associés. L’équipe des Docteurs Merlin et Damasso s’est orientée vers la mise au point de nanoparticules appelée TKNs (Thioketal nanoparticules) permettant la vectorisation des molécules de siRNA* bloquant ainsi la production du facteur inflammatoire caractéristique lors de la MC, le TNF alpha.

Ce qui est particulièrement intéressant, c’est le procédé de libération du principe actif au sein de l’organisme. En effet, la structure de ces nanoparticules a été conçue de façon spécifique pour être dégradée par des espèces réactives de l’oxygène actives (Reactive Oxygen Species), molécules très agressives pour leur environnement au fort pouvoir oxydatif et qui sont fortement exprimées dans les zones d’inflammation, notamment dans les MICI.

L’équipe de recherche du laboratoire Galénique au sein de la Faculté de Pharmacie de Marseille dirigée par le Pr Piccerelle, s’est donc orientée vers la synthèse de nano-vecteurs encapsulant des molécules à fort pouvoir antioxydant et anti-inflammatoire mais ayant peu ou pas d’effets secondaires même à forte dose.

Ce qui est innovant, ce n’est donc pas l’utilisation de nano-vecteurs pour traiter les MICI, mais l’encapsulation de principes actifs anti-inflammatoires issus de végétaux comme le resvératrol, la urcumine et le bêta-Carotène. 

Les résultats

Il s’agit principalement de prouver que les nano-vecteurs contenant du resvératrol (RSV) ou du bêta-carotène ont une action anti-inflammatoire au niveau intestinal après leur libération dans l’organisme.

Les tests in vitro ont été effectués à partir de cellules CaCo2, mimant les cellules entérocytaires de l’épithélium intestinal (8).

Les cellules CaCO2 épithéliales humaines d’origine intestinale ont été utilisées pour étudier les effets antioxydants du Bêta-carotène et du RSV.

Le TNF alpha est un facteur de stress, qui voit sa concentration diminuée en présence d’un antioxydant : le passage cellulaire des RSV et Bêta-carotène encapsulés est donc facilité. Le stress oxydant est mesuré par le taux de radicaux libres. Il est significativement abaissé en présence du RSV et du Bêta-carotène. Ainsi il semblerait que, le passage cellulaire du RSV et Bêta-carotène est augmenté sous forme encapsulée.

Un dernier pas à franchir

La maladie de Crohn reste un enjeu important de santé publique. C’est une pathologie auto-immune, dont l’incidence est croissante et dont les origines sont multifactorielles. Les traitements actuels restent efficaces pour diminuer les symptômes, mais à long terme présentent de sérieux inconvénients.

L‘étude de recherche effectuée au Laboratoire de Galénique de la Faculté de Pharmacie de Marseille a pour but de chercher une alternative pour pallier aux effets indésirables des traitements actuels.

Les principes actifs issus de végétaux, comme le resvératrol et le bêta-carotène, sont encapsulés dans des nano-vecteurs afin d’être libérés dans l’organisme et d’exercer un effet anti-inflammatoire.

Les résultats de cette étude indiquent que les nano-vecteurs contenant du resvératrol ou du bêta-carotène réduisent l’inflammation et l’oxydation au niveau intestinal créent lors d’une MICI.

Si les études in vitro ont prouvé que les nano-vecteurs synthétisés réduisaient l’inflammation intestinale, une étude in vivo sur des rats présentant une inflammation intestinale provoquée reste à réaliser. Les nano-vecteurs jusqu’ici synthétisés au laboratoire n’encapsulent qu’un seul principe actif à la fois. Il faudrait tester une synergie entre le resvératrol et le bêta-carotène au sein du nano-vecteur pour analyser un effet anti-inflammatoire attendu. Enfin, les nano-vecteurs utilisés appartiennent à la première génération de nano-vecteurs : ils n’ont pas d’adressage spécifique et ne libèrent donc le principe actif qu’ils enferment une fois absorbés par voie orale.

La synthèse de vecteur de deuxième ou troisième génération permettrait de cibler spécifiquement l’intestin en vue d’optimiser le traitement.

Kehna BENHAIEM

Docteur en Pharmacie
Doctorante à la Faculté de Pharmacie Aix-Marseille
D.U. de phytothérapie
D.U. de micronutrition

 

*siRNA : Small Interfering RNA

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