« Nous vieillissons », dit le Pr Jeffrey Blumberg (Université Tufts), membre du Conseil scientifique de laNutrition.fr, «parce que des molécules très réactives abîment à chaque instant nos molécules les plus vitales. » Ces molécules très réactives, on les appelle communément radicaux libres, mais ce terme est réducteur. Nous lui préférons le nom de "espèces réactives de l’oxygène" (ou ROS pour reactive oxygen species). Le stress oxydant est tout simplement un déséquilibre entre d’un côté la production de radicaux libres et de ROS, et de l’autre la capacité des mécanismes protecteurs de l’organisme à neutraliser ces composés toxiques avant qu’ils occasionnent des dégâts.
Lorsque nous sommes jeunes, en bonne santé, que nous ne fumons pas, que nous vivons au grand air sans abuser du soleil, que nous marchons chaque jour, et que nous consommons de grandes quantités de fruits et légumes bio, nous neutralisons assez bien ces ROS et pouvons limiter les dégâts ! Dans les autres cas, le stress oxydant est à l’œuvre : les membranes cellulaires sont oxydées, les protéines dénaturées, l’ADN bombardé, bref, notre organisme vieillit. Signes les plus visibles de cette détérioration : les rides qui se creusent chaque année…
Car les ROS peuvent s’attaquer à tous les constituants du vivant, en particulier graisses, ADN, protéines - et favoriser les maladies chroniques comme la cataracte, le cancer, les maladies coronariennes, le diabète, l’insuffisance rénale, Alzheimer, Parkinson... Dans ces maladies, le stress oxydant est à la fois un facteur d’aggravation et une conséquence. Un véritable cercle vicieux!
La prévention de ces maladies est un enjeu de santé publique et ce serait une bonne chose que le médecin dispose d’analyses fiables pour évaluer le degré de stress oxydant (donc le risque de maladies) de ses patients. Ce serait bien également que les particuliers puissent eux aussi prendre l’initiative d’une analyse pour savoir si leur mode de vie les expose à un risque. Ils pourraient alors ajuster leur niveau de vie en conséquence et prendre des « assurances » en plus, comme un complément antioxydant (lire encadré)
De tels « biomarqueurs » existent, mais ils sont peu utilisés par le corps médical, et ne sont remboursés ni par la sécurité sociale, ni les mutuelles. Il est vrai qu’il subsiste encore des zones d’ombre :
- les procédures ne sont pas toujours standardisées, les valeurs de référence (ce qui est normal) variant d’un laboratoire à l’autre ;
- le lien avec le sexe, l’âge, le mode de vie, les maladies dont on souffre, demande à être clarifié ;
- le caractère prédictif de ces marqueurs est débattu ;
- enfin, pour beaucoup de ces marqueurs, on commence seulement à connaître les mesures qu’il faut adopter dans son mode de vie et son alimentation pour les ramener à des valeurs normales.
Malgré tout, LaNutrition.fr estime qu’on en sait aujourd’hui suffisamment pour encourager ses lecteurs et les médecins qui les conseillent à y faire appel. Pour le professeur Luc Montagnier, président de la Fondation Recherche et prévention Sida, les médecins qui ne se préoccupent pas des conséquences du stress oxydatif sur l’évolution des maladies font preuve d’une « ignorance coupable vis-à-vis de leurs patients en les privant d’un facteur essentiel de la prévention des maladies, voire pour certaines d’entre-elles de la réduction de leur gravité et même parfois du risque qu’elles conduisent à leur mort ». Car on peut être en bonne santé mais avoir un bilan oxydatif très perturbé parfois même autant qu’une personne malade. Un stress ou une inflammation chroniques, une infection qui traîne, une alimentation trop pauvre en fruits et légumes, trop de sport… et nos défenses ne parviennent plus à maîtriser les attaques radicalaires. Si l’on désire vieillir dans de bonnes conditions, il est nécessaire de rétablir la balance le plus rapidement possible avant que les dégâts ne soient trop importants. Il suffit souvent pour cela de modifier ses habitudes alimentaires ou d’avoir recours à des compléments alimentaires. Il est donc fondamental de connaître précisément son stress oxydant. Et pour ça, pas de mystère, il faut réaliser un bilan de stress oxydant !
Ce dossier comprend deux parties. Dans cette première section, vous pourrez vous familiariser avec les principaux marqueurs du stress oxydant. Dans la seconde partie, publiée dans le prochain numéro de ConsoSanté (octobre 2006), nous vous dirons auprès de quels laboratoires vous adresser, à quel prix, et surtout que faire sur le plan personnel si votre bilan n’est pas satisfaisant. Mais d’abord, un rappel sur ce que mesurent réellement ces marqueurs.
| Comment l’oxygène devient toxique |
La production d’énergie par les mitochondries peut se résumer à une réaction : 4 électrons arrachés aux sous-produits de nos aliments sont transférés à l’oxygène, ce qui conduit à la production d’eau. Donc la majeure partie de l'oxygène que nous respirons, ce qui représente beaucoup d’oxygène, subit cette réaction. Malheureusement, la chaîne qui transporte ces électrons n’est pas totalement étanche : elle laisse fuir des électrons. Environ 2 % de l'oxygène ne reçoit qu’un électron au lieu des quatre qui le stabiliseraient. Une molécule d’oxygène avec un électron supplémentaire est très réactive. On l’appelle radical superoxyde, et c’est le point de départ d’une noria de molécules agressives et toxiques dont il faut bien se protéger. |
Cela peut sembler paradoxal mais l’oxygène est à la fois indispensable à la vie et hautement dangereux pour l’organisme. Cela tient à la structure chimique de ce gaz et à l’utilisation que nous en faisons. L’oxygène d’un côté, le carburant issu des aliments que nous avons mangés de l’autre, sont utilisés par les centrales énergétiques de nos cellules – les mitochondries - pour produire de l’énergie. Mais cette opération n’est pas aussi propre qu’elle devrait l’être : elle laisse fuir des espèces réactives de l’oxygène ou ROS (lire encadré). En l’espace d’un an, nous fabriquons près de 2 kilos de l’un de ces ROS, le radical superoxyde, lui-même à l’origine d’autres ROS capables d’endommager nos cellules, et surtout l’ADN, qui porte notre code génétique.
A cause de cela, dès notre conception, nous devons cohabiter avec ces ROS, qui sont beaucoup plus toxiques que l’oxygène lui-même.
On peut comparer les ROS à des déchets toxiques: nous passons notre vie à tenter de les neutraliser avant qu’elles n’endommagent nos fragiles cellules. Nous le faisons avec plus ou moins de succès, plutôt moins d’ailleurs puisqu’elles finissent, selon la théorie formulée par Denham Harman, à avoir notre peau.
La première source de ROS est naturelle. Elle est issue, on l’a vu, de l’activité que déploient nos cellules pour nous apporter de l’énergie : chaque fois que nous utilisons de l’oxygène, des ROS se forment. Or nous utilisons de l’oxygène à chaque instant. Des ROS sont aussi produites au cours des inflammations, du stress chronique (parce que les neurotransmetteurs liés au stress produisent des ROS lorsqu’ils sont dégradés) ou lorsque notre sucre sanguin est trop élevé parce que se forment alors des produits de glycation avancé (AGE).
La deuxième source de radicaux libres est externe. Des radicaux libres apparaissent lorsqu’on s’expose au soleil, aux radiations (une radiographie par exemple), lorsqu’on avale trop d’alcool ou des légumes traités avec des pesticides, lorsqu’on fume, au contact de l’amiante ou de la pollution atmosphérique, avec certains médicaments (trithérapies, chimiothérapie), lorsqu’on pratique trop intensivement un sport…
Pour se protéger contre le caractère toxique de l’oxygène, l’évolution nous a dotés de systèmes de défense contre les ROS, qu’on appelle antioxydants. Les antioxydants ont un rôle important : empêcher les ROS d’atteindre leurs cibles et de les endommager.
| Une assurance pas chère : les compléments antioxydants |
Le stress oxydant est impliqué dans le développement d’un très grand nombre de maladies. La célèbre étude française SU.VI.MAX (pour SUpplémentation en VItamines et Minéraux AntioXydants) menée entre 1994 et 2002 sur 13 017 hommes et femmes français a permis de mettre en évidence qu’une supplémentation en antioxydants (vitamines C et E, bêta carotène, sélénium et zinc) permettait de diminuer, chez les hommes, les décès toutes causes confondues de 37 % et de 31 % le risque de développer un cancer. Cependant, toutes les études n’ont pas trouvé de résultat aussi positif. |
Les antioxydants les plus connus sont directement apportés par les aliments : vitamines C et E, caroténoïdes et polyphénols. Nous disposons aussi d’enzymes antioxydantes, qui ont besoin, pour être activées d’oligo-éléments issus de l’alimentation : zinc, cuivre, manganèse pour la superoxyde dismutase ; fer pour la catalase ; sélénium pour la glutathion peroxydase.
D’autres antioxydants produits naturellement par l’organisme sont moins connus : comme le glutathion réduit, l’acide urique, l’acide lipoïque, ou la ferritine et la transferrine qui empêchent le fer de réagir avec son environnement immédiat.
On propose souvent d’évaluer la capacité antioxydante totale du sang car, à l’heure actuelle, des méthodes permettant de réaliser ce dosage en quelques minutes sont disponibles. Cependant, l’interprétation de tels dosages doit se faire avec beaucoup de prudence car les résultats ont tendance à refléter le taux d’acide urique, l’antioxydant naturel possédant la réactivité la plus constante aux espèces oxygénées actives. Selon la méthode de dosage, la capacité antioxydante totale pourra être soit surestimée soit sous-estimée, voire parfois sans rapport aucun avec le stress oxydant.
D’après Joël Pincemail, chercheur spécialisé dans le stress oxydant à l’université de Liège « il existe actuellement environ 80 marqueurs dont seulement une trentaine est réalisable dans les conditions usuelles de la routine clinique. Chaque technique a ses propres limites et ses propres sensibilités. Le stress oxydant est un phénomène beaucoup trop complexe pour être mis en évidence par une seule méthode, aussi simple ou aussi compliquée soit-elle ».
L’idéal consiste donc à réaliser un faisceau d’analyses englobant les deux types de marqueurs qui permettent de dresser un panorama relativement fiable de notre statut oxydatif :
A ces deux catégories, on en ajoute parfois une troisième : celle des marqueurs qui reflètent les sources de stress oxydant comme le glucose, le fer libre, les acides gras oméga-6 particulièrement sensibles à l’oxydation, voire l’homocystéine.
Selon la pathologie, on va s’intéresser à différents types de marqueurs. Pour les risques cardiovasculaires, on va par exemple choisir de mesurer le degré d’oxydation de la fraction du mauvais cholestérol, ce qu’on appelle les LDL oxydées. Mais aussi les anticorps anti-LDL oxydées, c’est-à-dire la réponse du système immunitaire à ces composés, car ils interviennent dans le risque d’athérosclérose. Pour avoir une idée du risque de cancer, on s’intéressera plutôt aux marqueurs qui rendent compte des dommages reçus par l’ADN, comme le 8-OHdG.
De la qualité de l’échantillon dépend la qualité du dosage, et son interprétation (lire encadré). Pour cette raison, mieux vaut s’adresser aux laboratoires disposant d’une expérience solide dans ce domaine.
| Un bon dosage, c'est un bon échantillon |
Le dosage des marqueurs biologiques du vieillissement est très sensible aux conditions de préservation des échantillons. Par exemple, à 4°C, on perd 50% de la vitamine C, ce qui a des répercutions sur les concentrations plasmatiques des autres antioxydants comme celui de la vitamine A et de la vitamine E. Le dosage du 8-OHdG, un marqueur de l’atteinte de l’ADN est lui aussi très délicat, car aux 8-OHdG originaux, ceux que l’on cherche à évaluer, peut s’ajouter d’autres provoqués par la procédure. Il est donc indispensable de traiter les échantillons de sang selon des règles bien spécifiques. Ainsi, immédiatement après leur prélèvement, les échantillons sanguins sont centrifugés puis congelés à –20°C. |
Voyons maintenant les principaux marqueurs du stress oxydant.
Pour le savoir on évalue le niveau des antioxydants « exogènes » c’est-à-dire d’origine alimentaire: vitamine C, vitamine E, caroténoïdes, sélénium. Et d’autre part, des antioxydants « endogènes », c’est-à-dire synthétisés par notre organisme : glutathion, enzymes antioxydantes (mais aussi acide urique, protéines thiols, coenzyme Q10).
La vitamine C est un nutriment hydrosoluble qui protège de l’oxydation les graisses (cholestérol par exemple), mais aussi les protéines ou encore l’ADN. Elle régénère la vitamine E oxydée. L’homme est l’une des rares espèces vivantes à ne plus pouvoir la synthétiser. Elle doit être apportée en permanence par l’alimentation (et les compléments alimentaires), notamment fruits, légumes, abats. Le niveau de vitamine C dans le plasma dépend donc de l’alimentation, mais il est aussi affecté par le tabagisme, l’exposition aux polluants, l’intensité de l’effort physique, certaines maladies (asthme).
On mesure par HPLC (chromatographie liquide haute pression) la teneur plasmatique en vitamine C dans du plasma à jeun, pour éviter les fluctuations liées aux prises alimentaires.
| Valeurs désirables |
Vitamine C plasmatique > 60 µmol/L (10,6 µg/mL) |
Le terme de vitamine E désigne indifféremment 4 tocophérols (alpha, bêta, gamma, delta) et 4 tocotriénols (alpha,beta,gamma,delta). Tous ces isomères protègent à des degrés divers les graisses de l’oxydation. En effet, la vitamine E se loge au sein des acides gras de la membrane cellulaire et des lipoprotéines où elle bloque la propagation du rancissement provoqué par les ROS.
De nombreux aliments renferment de la vitamine E, mais souvent elle est assez peu intéressante. Par exemple, la vitamine E de l’huile de tournesol sert surtout à protéger les graisses de l’huile du rancissement, ce qui signifie qu’il en reste très peu pour les besoins de l’organisme. Les meilleures sources se trouvent dans les amandes, les noisettes, voire les noix.
Les teneurs du plasma en alpha-tocophérol reflètent assez mal les apports alimentaires, surtout à court terme. Mais elles reflètent bien la prise des compléments alimentaires à base d’alpha-tocophérol. Dans ce cas, il faut tenir compte du fait que de tels suppléments font baisser le gamma-tocophérol dans le plasma.
L’alpha-tocophérol est la forme prédominante dans le plasma (plus de 85 % des tocophérols, contre environ 10 % au gamma-tocophérol), mais le gamma-tocophérol possède des propriétés antioxydantes intéressantes et lui aussi peut être recherché. Avec les méthodes HPLC modernes, on peut effectuer la mesure des tocophérols et des caroténoïdes dans la même analyse. Il faut aussi mesurer le cholestérol total parce qu’alpha-tocophérol et cholestérol évoluent ensemble, la vitamine E étant liée aux graisses. Le laboratoire donne alors le rapport vitamine E/cholestérol.
| Valeurs désirables |
Vitamine E plasmatique > 30 µmol/l (12,6 µg/dL)
Vitamine E/cholestérol total > 5,7 µmol/mmol |
Les caroténoïdes représentent une famille de 600 pigments à l’origine des couleurs jaune, orangé et rouge des fruits et légumes. Dans les légumes vert sombre, leur teinte est masquée par celle de la chlorophylle. Les principaux caroténoïdes sont le bêta-carotène, l’alpha carotène, la lutéine, la zéaxanthine et le lycopène.
Ils sont donc surtout concentrés dans les fruits et légumes, les algues, mais il y a de la lutéine et de la zéaxanthine dans les œufs, du lycopène dans le ketchup et les aliments à base de sauce tomate comme la pizza.
Certains caroténoïdes, comme le bêta-carotène et l’alpha-carotène donnent naissance à la vitamine A après ingestion. Tous exercent des effets antioxydants variés, pas toujours faciles à quantifier. Le bêta-carotène neutralise l'oxygène singulet, nettoie les radicaux peroxyles et empêche l’oxydation des graisses : il reste un bon candidat à la prévention des maladies cardiovasculaires et des cancers, en dépit des résultats décevants de quelques études dans lesquelles il était donné sous la forme de supplément. Les propriétés de la zéaxanthine et de la lutéine, deux caroténoïdes qui s’accumulent dans la zone centrale de la rétine (macula) intéressent la recherche sur la prévention des maladies de l’œil, en particulier la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Le lycopène pourrait être impliqué dans la prévention de plusieurs maladies chroniques dont le cancer de la prostate.
On mesure facilement le niveau des caroténoïdes dans le plasma ou le sérum par méthodes HPLC, mais si les valeurs plasmatiques reflètent effectivement les apports alimentaires, elles ne le font pas toujours très fidèlement. Par exemple, les caroténoïdes des légumes crus sont assez peu biodisponibles ; ceux des légumes et fruits cuits le sont un peu plus et ceux qui sont accompagnés de matières grasses infiniment plus (le record de biodisponibilité appartient aux caroténoïdes de l’huile de palme rouge). La cuisson et les matières grasses rendent en effet les caroténoïdes plus biodisponibles.
En général, le dosage plasmatique donne une bonne idée de la consommation récente de caroténoïdes, mais pas forcément des habitudes alimentaires (et donc du statut antioxydant) à long terme. De plus, les valeurs observées sont impactées par des mouvements de distribution entre les tissus, mais aussi par l’adiposité, le sexe, la consommation de tabac et d’alcool, le taux de cholestérol (en particulier pour le lycopène)…Tout cela fait qu’il est délicat de tirer des conclusions d’un dosage isolé de caroténoïdes dans le plasma, et que le laboratoire devra les croiser avec d’autres marqueurs.
| Valeurs désirables |
Bêta-carotène plasmatique > 0,5 µmol/L (25 µg/dL) correspondant à environ 6 mg de bêta-carotène par jour ;
Lycopène plasmatique > 0,6 µmol/L (30 µg/dL) correspondant à environ 1,5 mg de lycopène par jour
Caroténoïdes plasmatiques > 2 µmol/L (106 µg/dL), idéalement > 3 µmol/L (159 µg/dL) |
Une approche alternative consiste à s’intéresser aux caroténoïdes dans la peau. Elle fait appel à la reflection photometry ou resonance Raman spectroscopy (lire encadré).
| Mesure des caroténoïdes dans la peau |
Le scanner BioPhotonic de la société américaine Pharmanex est un outil qui mesure le niveau de caroténoïdes de la peau.
L’hypothèse était que ce dernier reflète la capacité antioxydante du corps : plus il y a de caroténoïdes, plus l’organisme se défend contre les radicaux libres.
A la différence des bilans oxydatifs traditionnels (HPLC, mesure de MDA), cette technique ne nécessite ni de prise de sang, ni de prélèvements.
On pose tout simplement la paume de la main en face d’un laser bleu basse puissance.
Pour vérifier cette hypothèse, Pharmanex a mis en place une étude basée sur l’analyse des habitudes alimentaires de 1375 personnes.
Résultats : le score affiché par le scanner augmente bien avec la consommation de fruits et légumes riches en caroténoïdes. Ce score augmente également lorsque les volontaires qui ne consomment pas de fruits et légumes ont reçu des compléments à base de caroténoïdes.
Parallèlement, le taux de MDA (malondialdéhyde), qui apparaît dans les urines en présence de radicaux libres, a été mesuré. Plus la consommation en fruits et légumes riches en caroténoïdes est importante, moins il y avait de MDA dans les urines, donc moins de radicaux libres. De plus, lorsque les volontaires sont supplémentés avec des antioxydants on retrouve les résultats obtenus par scanner. En effet le score affiché augmente avec la prise d’antioxydants. Les antioxydants réduisent le LDL oxydé, le mauvais cholestérol, ce qui est le signe qu’elle est efficace sur ce paramètre.
Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus par le scanner et confirment l’hypothèse antioxydante des caroténoïdes.
Carsten R. Smidt : Clinical screening Study : Use of the Pharmanex BioPhotonic Scanner to assess skin Carotenoids as a Marker of Antioxydant Status, 2002 Pharmanex. |
Cette molécule hydrosoluble est synthétisée par toutes les cellules. Une cellule qui n’a plus de gluthation (GSH) est condamnée à disparaître.
Le GSH peut interagir directement avec toute une gamme d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) comme le redoutable radical hydroxyle. En plus de neutraliser directement des ROS, le GSH est nécessaire au fonctionnement de nombreuses enzymes antioxydantes ou détoxifiantes comme les glutathion peroxydases (GPX) qui détruisent l’eau oxygénée et des radicaux libres formés par l’oxydation des graisses, ou encore les glutathion S-transférases qui permettent à l’organisme d’éliminer des substances potentiellement toxiques apportées par l’environnement (pesticides) ou des hormones dont le corps n’a plus besoin.
Le glutathion comporte un groupe soufre-hydrogène (SH) qui explique sa capacité à donner facilement un électron ; comme en plus on en trouve de grandes concentrations dans la cellule (il est aussi abondant que le glucose), c’est un antioxydant cellulaire important. En perdant des électrons, le GSH s’oxyde et deux molécules de GSH se lient l’une à l’autre par un pont fait d’atomes de soufre pour former ce qu’on appelle logiquement le glutathion oxydé (GSSG). Le GSSG peut être retransformé en glutathion réduit.
Le niveau de glutathion baisse dans des situations de stress oxydant : exposition excessive au tabac, au soleil, aux radiations, aux polluants environnementaux, aux métaux lourds, dans les inflammations, brûlures. Des taux bas sont relevés dans les maladies virales (VIH), les maladies du foie, l’asthme et les maladies pulmonaires, les inflammations intestinales, les maladies coronariennes, le diabète, les maladies neurodégénératives. Le niveau de GSH baisse avec l’âge.
Le ratio GSH/GSSG est utile pour rendre compte du stress oxydant puisque lorsque la cellule est attaquée par les ROS, le GSH baisse et le GSSG augmente. Il est généralement mesuré par des méthodes HPLC.
| Valeurs désirables |
Ratio GSH/GSSG > 250 |
L’oligo-élément sélénium active une enzyme antioxydante, la glutathion peroxydase. Les personnes dont les taux sanguins de sélénium sont les plus élevés ont environ deux fois moins de risque de contracter un cancer de l’œsophage ou de l’estomac, selon une étude conduite en 2000 en Chine par des chercheurs de l’Institut national du cancer des Etats-Unis (1). Des taux sanguins élevés diminuent aussi le risque de cancer du poumon chez les fumeurs (1). Plusieurs études ont trouvé un risque de cancer de la prostate plus faible chez les personnes dont le taux de sélénium est élevé. Selon la dernière en date, ces personnes auraient un risque de cancer 4 à 5 fois plus bas que celles qui avalent peu de sélénium (2). On peut rechercher le niveau de sélénium dans le plasma, sachant que ces valeurs ne reflètent pas toujours très bien le sélénium total.
Au-delà de 0,8 à 1,1 µmol/L (7 à 9 µg/dL), l’activité de l’enzyme atteint un plateau.
| Valeurs désirables |
Sélénium plasmatique > 1 µmol/L (8,2 µg/dL) |
Les SOD assurent une défense de première ligne contre le stress oxydant, puisqu’elles ont pour tâche d’éliminer le radical superoxyde. Il existe plusieurs SOD chacune ayant besoin, pour fonctionner, d’un métal situé au coeur de l’enzyme :
L’activité des SOD diminue généralement avec l’âge.
Si vous ne recevez pas assez de cuivre, zinc ou manganèse, cela peut se traduire par des valeurs de SOD basses. A l’inverse, des taux modérément élevés peuvent refléter des apports optimaux. Mais attention : les taux de SOD traduisent aussi la réaction de l’organisme contre le stress oxydant. On trouve des taux élevés après un exercice physique intense, et dans certaines maladies dans lesquelles le stress oxydant joue un rôle moteur – et il ne s’agit pas alors d’un signe de bonne santé ! De la même manière, on peut retrouver des taux effondrés lorsqu’une maladie est installée de longue date, comme dans l’arthrite rhumatoïde : c’est le signe que l’activité de l’enzyme est débordée par l’ampleur des attaques oxydatives. Dans ce cas, une supplémentation en antioxydants peut s’avérer indispensable. Quoi qu’il en soit, on comprend les difficultés posées par l’interprétation d’un dosage de SOD en l’absence d’autres marqueurs, d’un questionnaire alimentaire et d’un interrogatoire médical.
| Valeurs normales SOD |
785 – 1570 UI/g Hémoglobine (source Probiox) |
Les SOD « dismutent » le radical superoxyde par une réaction qui donne naissance à une molécule de peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée). Cette eau oxygénée n’est pas un radical libre, mais elle est très corrosive et doit être éliminée. C’est le rôle d’enzymes appelée catalases que l’on trouve dans les globules rouges, qui ont besoin de fer pour fonctionner. C’est aussi la mission d’une autre famille d’enzymes appelées glutathion peroxydases ou GPX, qui elles utilisent le sélénium (c’est la raison pour laquelle le sélénium possède des propriétés antioxydantes). On trouve des GPX dans le cytosol, le plasma, les membranes cellulaires. Le travail des GPX ne se limite pas à la destruction de l’eau oxygénée, puisqu’elles éliminent aussi les produits toxiques issus de l’oxydation des acides gras à longues chaînes ou du cholestérol. Les GPX sont don un élément-clé dans la défense de l’organisme contre les ROS.
Le niveau de GPX reflète bien les apports en sélénium, mais lorsque la concentration de sélénium atteint 70 à 100 μg/L, l’activité de l’enzyme n’augmente plus, signe qu’elle est saturée.
Mais comme c’est le cas pour les SOD, le niveau des GPX est influencé par l’intensité du stress oxydant subi par l’organisme. Cela veut dire qu’un taux de GPX élevé ne reflète pas forcément un bon apport en sélénium. Par exemple, dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge, une maladie oxydative de la rétine, on observe des taux élevés de GPX.
| Valeurs normales GPX |
30 – 55 UI/g hémoglobine (source Probiox) |
Il existe de nombreuses autres enzymes antioxydantes que le laboratoire peut rechercher, comme les thioredoxines, les peroxyredoxines, l'héme oxygénase, la glutathion transférase. Mais l’intérêt de ces dosages reste controversé.
Pour le savoir, on dose les produits oxydés issus de l’agression des ROS et des radicaux libres sur des molécules variées. Par exemple on recherche les marqueurs de l’oxydation des lipides (LDL oxydées, malonaldéhyde ou MDA, isoprostane F2α, de l’oxydation des protéines (carbonyls protéines, produits de glycation avancés) et de l’oxydation de l’ADN (8-hydroxy-2’-déoxyguanosine ou 8-OHdG). Le dosage du 8-OHdG donne une image fidèle du « bombardement » de l’ADN par les radicaux libres. En pratique, nous vous présentons les quatre marqueurs les plus utilisés : isoprostane F2α ,MDA, LDL oxydées, 8-OHdG.
Lorsque vous avalez des graisses alimentaires polyinsaturées, elles sont transformées en plusieurs étapes en composés dont le corps a besoin pour de très nombreuses applications. Par exemple, l’acide linoléique, un acide gras que l’on trouve majoritairement dans l’huile de tournesol, donne naissance à l’acide arachidonique. On trouve ainsi de l’acide arachidonique sous la forme de phospholipide, dans les membranes cellulaires. Des enzymes appelées cyclooxygénases (ou COX) le transforment encore en composés actifs très importants appelés prostaglandines, qui interviennent dans la dilatation ou la constriction des vaisseaux sanguins, dans la douleur, dans l’inflammation, la fluidité du sang.
Mais lorsqu’il est attaqué par des radicaux libres, l’acide arachidonique des phospholipides ne libère pas des prostaglandines. Il donne naissance à une famille de composés qui leur sont chimiquement proches et qu’on appelle isoprostanes. Au contraire des prostaglandines, les isoprostanes n’ont pas besoin d’enzymes pour apparaître puisqu’ils sont produits par l’oxydation des graisses. Il existe de nombreux isomères des isoprostanes, mais on mesure généralement dans l’urine le niveau de l’un des membres de la famille, le 15-F2t-Isoprostane, dont l’ancienne appellation, est 8-epi-prostaglandin F2α, plus communément appelé « isoprostane F2α ». Les laboratoires partent en effet du principe que le niveau de cet isomère rend compte du niveau des autres isomères et donc de l’intensité de l’oxydation des graisses.
Les isoprostanes sont notamment élevés lorsque l’organisme est soumis à un stress oxydant important et que le niveau de radicaux libres est élevé : intoxication à certains pesticides et au tétrachlorure de carbone, cirrhose du foie… Mais les isoprostanes ne se content pas de nous renseigner sur ces atteintes. Ils peuvent avoir des activités biologiques réelles. L’isoprostane F2α influence notamment la fluidité du sang. Des taux élevés sont retrouvés dans certaines maladies comme l’asthme ou la polyarthrite rhumatoïde. On soupçonne les isoprostanes d’être impliqués dans le développement ou l’exacerbation du cancer, mais aussi les maladies cardiovasculaires et neurologiques. Une étude récente a montré que le niveau d’isoprostane est un indicateur indépendant important du risque de maladie cardiovasculaire (1).
| Valeurs désirables plasmatiques |
Isoprostane F2α estérifié < 120 pg/mL |
Lorsqu’il existe un déséquilibre entre le niveau des radicaux libres dans l’organisme et celui des défenses antioxydantes, des dégâts oxydatifs sont infligés à l’organisme. Les acides gras polyinsaturés des membranes y sont particulièrement vulnérables. Leur oxydation génère des sous-produits appelés aldéhydes, comme le malonaldéhyde (MDA) ou le 4-hydroxynonénal (HNE). Le MDA est le plus abondant de ces produits de dégradation. Il est donc recherché dans le plasma comme témoin de l’ampleur des dégâts oxydatifs dans l’organisme.
Il faut quand même souligner que le MDA n’est pas produit que par l’attaque des radicaux libres sur les graisses polyinsaturées, il se forme lors de la synthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique.
Le MDA possède plusieurs propriétés gênantes : il peut, entre autres, réagir avec l’ADN et l’endommager.
Certaines études ont observé que le MDA augmente avec l’âge, mais ce point est très discuté. Une étude américaine récente a trouvé que les femmes ont un MDA plus élevé que les hommes, sans qu’il soit possible d’expliquer cette différence (4).
Le MDA est élevé dans les maladies chroniques comme l’hyperthyroïdie, le diabète, la dégénérescence maculaire liée à l’âge, les leucémies et les cancers, l’angine de poitrine et les maladies coronariennes, la prééclampsie, les hépatites virales, l’infection au VIH, la fibrose cystique…
Les fumeurs, les buveurs d’alcool, les personnes en surpoids ont généralement des taux de MDA plus élevés. Les personnes qui ont trop de cholestérol et/ou de triglycérides après un repas (deux facteurs du risque cardiovasculaire) ont aussi un MDA élevé. D’ailleurs, une alimentation à index glycémique élevé (qui favorise les triglycérides) augmente le niveau de MDA (5).
Selon une étude très rigoureuse, le MDA est d’autant plus haut que la teneur en vitamine C du plasma est basse (6).
Le MDA peut être mesuré par réaction avec l’acide thiobarbiturique (TBA) : la réaction donne naissance à un adduit MBA-TBA de couleur rose, qui peut être extrait par solvant organique et mesuré par fluorométrie ou spectrophotométrie (test TBARS/MDA). Malheureusement, le TBA réagit aussi avec d’autres composés, d’où la mise au point de techniques plus fines pour isoler l’adduit MBA-TBA par HPLC et spectrométrie de masse.
| Valeurs désirables |
Plasma MDA < 0,5 µmol/L |
Le cholestérol est transporté dans le sang par des protéines : l’ensemble formé par le cholestérol, d’autres graisses et les protéines qui les transportent est appelé selon leur densité LDL (lipoprotéines de faible densité) ou HDL (lipoprotéines de haute densité).
Les LDL acheminent le cholestérol depuis le foie jusqu’aux organes et cellules qui en ont besoin. Mais les acides gras qu’elles contiennent peuvent être oxydés par les radicaux libres.
L’oxydation des LDL est une étape essentielle du processus qui conduit à l’athérosclérose et la maladie coronarienne. Elle se produit majoritairement dans la paroi des vaisseaux infiltrés par les LDL. La production cellulaire de radicaux libres pourrait être à l’origine de cette oxydation. Les LDL oxydées sont à l’origine des stries lipidiques qui marquent le déclenchement de l’athérosclérose et de l’inflammation qui caractérise les parois vasculaires et entretient un véritable cercle vicieux.
Les LDL oxydées augmentent avec l’âge et le tour de taille, elles sont élevées chez les personnes dont les triglycérides ou le sucre sanguin sont élevés, lorsque le cholestérol-HDL (le « bon ») est trop bas, dans les cas de résistance à l’insuline et d’intolérance au glucose, dans le diabète, les maladies rénales, les maladies auto-immunes, mais aussi chez les sportifs de haut niveau.
Généralement, les LDL oxydées sont plus élevées chez les personnes à risque cardiovasculaire, mais on n’est pas totalement sûr que des taux élevés puissent prédire un infarctus, les études étant contradictoires (7).
Les changements physico-chimiques qui touchent les LDL oxydées déclenchent la production d’anticorps. Ces anticorps peuvent être mesurés dans le plasma, en comparant la réactivité d’un échantillon qui comporte des LDL oxydées avec celle d’un échantillon de LDL. Les résultats sont exprimés en unités arbitraires.
| Valeurs normales |
Anticorps contre les LDL oxydées : 200-600 UI/L |
L’oxygène est essentiel pour la vie mais il peut aussi endommager nos cellules. Comme nous l’avons vu, nous produisons l’énergie dont nous avons besoin en transférant des électrons à l’oxygène à l’intérieur de nos mitochondries. Ce processus n’est pas parfait : en l’espace d’un an, nous fabriquons près de 2 kilos de radicaux libres, capables d’endommager nos cellules, et surtout l’ADN, qui porte notre code génétique.
Il y aurait chaque jour en moyenne 1 000 (103) attaques oxydatives sur l’ADN de chacune de nos 6x1013 cellules, mais ce chiffre sous-estime certainement la réalité. Une évaluation récente chiffre à 1,5 x105 (1,5 x 100 000) le nombre des attaques quotidiennes de l’ADN, ce qui représenterait en tout chaque jour chez un homme 1019 attaques sur nos cellules (8).
| Une base s’oxyde |
L'ADN ou acide désoxyribonucléique est une molécule composée de 4 bases adénine (A), guanine (G), cytosine (C), thymine, reliées à un squelette fait d'un sucre, le désoxyribose, et de phosphate. L'ADN est constitué de deux brins appariés par l'intermédiaire des bases, formant ainsi la fameuse double hélice (à la manière d’un escalier en colimaçon dans lequel chaque marche est une paire de bases). L’attaque de l’ADN par le radical hydroxyle porte le plus souvent sur le huitième carbone de la guanine. Sachant que l’ensemble guanine-désoxyribose est appelé désoxyguanosine, on a donné le nom de 8-hydroxy-2-deoxy-guanosine (8-OHdG) à cette base oxydée. |
Les espèces réactives de l’oxygène (appelées pour simplifier radicaux libres) sont capables d’endommager l’ADN de multiples manières, mais principalement en oxydant les bases qui le composent (lire encadré). Chez les mammifères, la trace de ces agressions se manifeste le plus souvent par la présence d’un morceau de base oxydée appelée 8-hydroxy-2-deoxy-guanosine (8-OHdG), que vous verrez parfois sous le nom de 8-oxy-7-hydrodeoxyguanosine (8-oxodG).
Elle signe une modification mutagène de la structure de l’ADN et qui, pour cette raison, est rapidement éliminée par un mécanisme d’excision-réparation : des « ciseaux » moléculaires prélèvent la molécule abîmée et l’éliminent, tandis que d’autres outils moléculaires insèrent une copie sans défaut. La demi-vie de la 8-OHdG est de l’ordre de 11 minutes. Si l’ADN est répliqué avant la réparation de cette lésion, la présence de 8-OHdG peut provoquer une mutation génétique appelée transversion, au cours de laquelle une base purine (la guanine) est remplacée par une base pyrimidine (la thymine). Ce type de mutation empêche certains gènes de bien fonctionner, ce qui peut conduire au cancer. Par exemple, si cet événement touche le gène p53, chargé d’éliminer les cellules anormales, il ne peut plus s’opposer à la génèse des tumeurs. On trouve des mutations du gène p53 dans la moitié des cancers. Donc, on dispose de preuves indirectes que le niveau de 8-OHdG peut donner une idée du risque de cancer d’un individu et on peut se faire une idée de ce risque en mesurant le 8-OhdG (9).
Idéalement, il faudrait mesurer le 8-OHdG dans des lymphocytes (une forme de globules blancs) obtenus par prélèvement du sang périphérique. C’est une procédure lourde qui exige de grandes précautions pour éviter de voir les 8-OHdG issus de l’atteinte par les radicaux libres « pollués » par d’autres provoqués par la procédure. En pratique, les laboratoires qui mesurent le stress oxydatif recherchent le 8-OHdG dans les urines.
Les buveurs excessifs d’alcool, les fumeurs ont des taux plus élevés de 8-OHdG, ce qui traduit l’oxydation cellulaire provoquée par les composés de la fumée de cigarettes (10). Mais la pollution atmosphérique n’épargne personne : les habitants des centres urbains ont des niveaux de 8-0HdG plus élevés que les personnes vivant à la campagne (11).
Les maladies inflammatoires intestinales, l’hypertension essentielle s’accompagnent d’un niveau élevé de 8-OHdG.
| Valeurs normales |
8OH-dG urinaire : 0 – 20 µg/g créatinine (test ELISA, source Probiox) |
(1) Mark SD : Prospective study of serum selenium levels and incident esophageal and gastric cancers. J Natl Cancer Inst. 2000, 92(21):1753-63.
(2) Hartman TJ : Toenail selenium concentration and lung cancer in male smokers (Finland). Cancer Causes Control. 2002, 13(10):923-928.
(3) Brooks JD : Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol. 2001, 166(6):2034-2038.
(4) Block G : Factors associated with oxidative stress in human populations. Am J Epidemiol 2002; 156(3):274-285.
(5) Hu Y : Relations of glycemic index and glycemic load with plasma oxidative stress markers. Am J Clin Nutr 2006; 84(1):70-76.
(6) Block G : Factors associated with oxidative stress in human populations. Am J Epidemiol 2002; 156(3):274-285.
(7) Wilson PW, Ben-Yehuda O, McNamara J, Massaro J, Witztum J, Reaven PD.
Autoantibodies to oxidized LDL and cardiovascular risk: The Framingham
Offspring Study.
Atherosclerosis. 2006 Feb 11
(8) Beckman, K.B, Ames, B.N. Oxidative decay of DNA. 1997;J. Biol. Chem., 272 : 19633-1966.
(9) Mayne, S. T. Antioxidant nutrients and chronic disease: use of biomarkers of exposure and oxidative stress status in epidemiologic research. J.Nutr. 2003; 133: 933S–940S.
(10) Suzuki K. The relationship between smoking habits and serum levels of 8-OHdG, oxidized LDL antibodies, Mn-SOD and carotenoids in rural Japanese residents. J Epidemiol. 2003 Jan;13(1):29-37.
(11) Romano G, Sgambato A, Flamini G, Boninsegna A, Milito S, Ardito R, Cittadini A. Evaluation of 8-hydroxydeoxyguanosine in human oral cells: the importance of tobacco smoke and urban environment. Anticancer Res. 2000 Sep-Oct;20(5C):3801-5.
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