Comment les radicaux libres nous font vieillir

La théorie du vieillissement par le stress oxydatif a été formulée en 1954 par le Pr Denham Harman (université du Nebraska). Elle stipule que le vieillissement – et les maladies associées - sont dus à l’usure engendrée par des atomes et molécules réactives, les radicaux libres. Ceux-ci sont à l’origine du « stress oxydatif ». Selon cette théorie, en diminuant le niveau des radicaux libres, ou en les neutralisant, il serait possible d’allonger la vie en bonne santé.
Les maladies dégénératives associées à l’âge sont connues : cancer, maladies cardiovasculaires, déclin du système immunitaire, démences et Parkinson, cataractes, ostéoporose. Ces maladies peuvent s’expliquer par le fait que les cellules somatiques dégénèrent, comme dans le cas du cancer.Le risque de cancer augmente dans la deuxième partie de la vie tant chez les espèces à durée de vie courte comme les rats, que chez les espèces qui vivent le plus longtemps, comme les hommes. Les taux de cancers sont élevés chez un rat de deux ans, mais faibles chez un enfant du même âge.L’un des facteurs les plus importants pour expliquer la longévité d’une espèce à l’autre, c’est le métabolisme de base (basal metabolic rate en anglais, BMR), c'est-à-dire la dépense énergétique au repos, rapportée au poids. Le BMR est sept fois plus élevé chez un rat que chez un homme. Le BMR peut certainement influencer le niveau de substances dangereuses, qui sont formées au cours du métabolisme des êtres vivants, notamment des substances oxydantes. Par exemple, chez les mammifères, il y a une relation assez nette entre le BMR d’une espèce et les dégâts oxydatifs que subit son ADN.

Les dégâts oxydatifs subis par l’ADN, mais aussi par les protéines et les graisses et par d’autres molécules, s’accumulent avec l’âge et expliquent en grande partie pourquoi les cellules, les tissus, les organes des personnes âgées sont plus abîmés que ceux des enfants.

Le métabolisme normal produit des substances oxydantes qu’on appelle radicaux libres. Ce sont notamment l’anion superoxyde (O2-), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (.OH). Il faut souligner que ces substances produites naturellement par l’organisme apparaissent aussi lorsqu’une personne est exposée au rayonnement radioactif, et qu’elles sont mutagènes, c’est-à-dire capables de provoquer un cancer.

Lorsque les graisses sont oxydées, elles donnent naissance à d’autres composés mutagènes comme les radicaux époxydes, hydropéroxydes, alkoxyles et péroxyles ainsi qu’à des aldéhydes particuliers appelés énals.

L‘oxygène singulet (1O2) est une forme très énergétique et mutagène de l’oxygène qui peut provenir du transfert d’énergie de la lumière, du métabolisme respiratoire des neutrophiles, ou de la péroxydation des graisses.

Pour se prémunir contre les dégâts provoqués par ces substances, les animaux ont de nombreuses défenses antioxydantes, mais comme celles-ci sont imparfaites, elles n’empêchent pas une petite partie de l’ADN de s’oxyder. Ces lésions sont réparées par des enzymes qui excisent la partie abîmée ; ces fragments d’ADN oxydés sont ensuite éliminés dans les urines. D’ailleurs, un des moyens d’évaluer les dégâts oxydatifs subis par l’ADN consiste à mesurer la quantité de ces morceaux abîmés dans l’urine. « Nous estimons, dit le Pr Bruce Ames (université de Californie, Berkeley) que l’ADN d’une cellule de rat est ainsi agressé en moyenne 100 000 fois chaque jour, et environ 10 000 fois chez l’homme. » Les enzymes spécialisées parviennent à réparer l’ADN, mais hélas pas complètement et les lésions s’accumulent avec l’âge si bien que chez le rat âgé (2 ans), on relève environ 2 millions de lésions par cellule, soit deux fois plus que chez le rat jeune.

Les mutations (qui peuvent être provoquées par ces lésions oxydatives) s’accumulent aussi avec l’âge. Par exemple, il y a dans les lymphocytes (globules blancs) des personnes âgées environ 9 fois plus de mutations que dans ceux des nouveaux-nés.

L’un des maillons faibles de l’organisme s’appelle mitochondrie. Les mitochondries sont de petites centrales énergétiques nichées au cœur de nos cellules. Elles disposent de leur propre ADN qu’on note ADNmt pour ADN mitochondrial. L’ADNmt d’une cellule de foie de rat est 10 fois plus endommagé que l’ADN de la cellule elle-même. Ceci s’explique par le fait que la mitochondrie est le siège des réactions qui produisent de l’énergie, mais aussi, comme toute centrale, des déchets énergétiques sous la forme de radicaux libres. Paradoxalement, la mitochondrie ne dispose pas de moyens de protection et de réparation très sophistiqués. Le problème, c’est que les radicaux libres produits dans la mitochondrie ont tendance à « fuir » dans le reste de la cellule. La cellule se défend contre ce bombardement en remplaçant en permanence ses mitochondries, mais elle ne peut pas empêcher les lésions oxydatives de s’accumuler dans l’ADN mitochondrial.

Les oxydants endommagent aussi les graisses de l’organisme ainsi que ses protéines. Plusieurs chercheurs ont montré que les enzymes qui « digèrent » les protéines ainsi abîmées sont dépassés par l’ampleur de la tâche : du coup, les protéines oxydées s’accumulent avec l’âge. On assiste d’ailleurs à cette accumulation de protéines oxydées chez les enfants et les personnes victimes de deux maladies du vieillissement prématuré : le syndrome de Werner et la progeria. Chez ces personnes, le taux de protéines oxydées est infiniment supérieur à la normale.

Les systèmes de protection contre les radicaux libres

L’organisme est équipé de systèmes de protection anti-radicaux libres, qu’on appelle aussi antioxydants (tableau 1). Il puise aussi dans l’alimentation des molécules qui ont ce pouvoir (tableau 2).

Les antioxydants de l’organisme

Les antioxydants de l’alimentation

D’où viennent les oxydants ? De l’intérieur !

Ils ont plusieurs origines, aussi bien à l’intérieur de l’organisme qu’à l’extérieur.

D’abord, ils sont la conséquence de la respiration aérobique normale, qui est le mécanisme par lequel nous nous procurons de l’énergie : la mitochondrie consomme de l’oxygène, qu’elle réduit par étapes successives pour libérer en dernier lieu de l’eau. Les sous-produits inévitables de ce processus sont l’anion superoxyde (O2-), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (.OH). On estime qu’environ 1012 molécules d’oxygène sont utilisées chaque jour par une cellule de rat et que 2% « fuient » sous la forme de molécules d’oxygène partiellement réduites. Ceci représente 2x1010 molécules de superoxyde et de peroxyde d’hydrogène par cellule et par jour.

Autre source d’oxydants : la destruction par les cellules du système immunitaire de cellules infectées par des bactéries et des virus. Les phagocytes utilisent pour cela des oxydants redoutables comme le monoxyde d’azote (NO), l’anion superoxyde, le peroxyde d’hydrogène et l’ion hypochlorite (OCl-). Les infections chroniques entraînent une activité des phagocytes elle aussi chronique, ce qui conduit à l’inflammation et aux risques qui lui sont associés (dont le cancer).

Les péroxysomes sont des organelles qui ont pour rôle de dégrader les acides gras et d’autres molécules. Ils fabriquent des sous-produits sous la forme de x, qui est ensuite pris en charge par une enzyme antioxydante, la catalase. Mais on pense qu’une partie des péroxydes d’hydrogène échappe à ce processus, ce qui ajoute encore au fardeau oxydant sur la cellule.

Mentionnons pour conclure les enzymes de la famille Cytochrome P450, ou enzymes de phase 1, qui constituent l’une des premières lignes de défense chez tous les animaux pour se protéger des substances toxiques de plantes. Ces enzymes sont également sollicités pour prendre en charge des substances chimiques (médicaments, pesticides…). Leur activité génère des sous-produits oxydatifs qui peuvent endommager l’ADN.

D’où viennent les oxydants ? De l’extérieur !

A ces sources d’oxydants internes viennent s’ajouter les oxydants issus de notre environnement, à commencer par les oxydes d’azote dans la fumée de cigarette ou la pollution atmosphérique, qui oxydent des molécules de l’organisme. Conséquence : ils mobilisent nos défenses antioxydantes et épuisent nos réserves de vitamine C ou de vitamine E. Voici l’une des raisons pour lesquelles les fumeurs sont souvent carencés en vitamine C (et très mal protégés contre le vieillissement accéléré et les cancers).

Les sels de fer et de cuivre en excès favorisent les radicaux libres par une réaction dite de Fenton. Les personnes qui, par suite d’un défaut génétique, souffrent d’hémochromatose ont un risque plus élevé que les autres de cancers et de maladies cardiovasculaires. Elles doivent recourir à des saignées pour éliminer l’excès de fer.

Les rayons UV du soleil sont à l’origine de l’apparition dans le corps de l’oxygène singulet et d’autres espèces réactives de l’oxygène.

Des preuves en faveur de la théorie du vieillissement par le stress oxydant

Il existe plusieurs preuves que le stress oxydant est impliqué dans le vieillissement humain. Nous n’en citerons que quelques-unes, emblématiques.

• Martin Chalfie et James Taub ont montré que la catalase - une enzyme antioxydante qui neutralise le péroxyde d’hydrogène - gouverne la longévité d’un ver, le nématode C. elegans, l’un des modèles les plus prisés des recherches sur le vieillissement, car son matériel génétique offre des similitudes avec le nôtre. « Nos travaux, écrivent les auteurs, indiquent que le contrôle des radicaux libres est un déterminant important de la longévité.» (1)

• Richard Weindruch a comparé l’expression de 6 347 gènes chez la souris jeune et chez la souris âgée. Résultats : moins de 2% des gènes étudiés sont affectés par le vieillissement. Il s’agit essentiellement des gènes qui prennent en charge les protéines oxydées et défectueuses, et de ceux impliqués dans le signal délivré par l’insuline (hormone sécrétée en réponse à la consommation alimentaire). (2)

• Des chercheurs italiens ont rapporté qu’ils ont créé des souris mutantes dotées d’une espérance de vie de 30 % supérieure à celle de leurs congénères. Comment ? En éliminant du patrimoine génétique de ces souris un gène impliqué dans la production de radicaux libres ! « L’accumulation de dégâts oxydatifs infligés par les radicaux libres et les espèces réactives de l’oxygène est la cause majeure la plus vraisemblable du vieillissement tant chez les invertébrés que chez les mammifères, » écrivent les chercheurs. (3)

• Des chercheurs américains et français ont réussi à allonger de 50 % la vie de vers nématodes C. elegans adultes, en leur administrant des composés antioxydants. Ces substances sont des composé synthétique à base de manganèse, dont l’activité mime celles des enzymes superoxyde dismutase (SOD) et catalase (CAT). (4)

La théorie du vieillissement par le stress oxydatif est aujourd’hui acceptée par la majorité des chercheurs, même si elle ne constitue pas la seule explication au vieillissement humain. Lire à ce sujet les autres théories du veillissement : Le gène égoïste, La théorie du soma jetable, Le stress fait-il vieillir ?

Antioxydants conseillés : glutathion de Vital+, antioxydant 200 de Synergia

Lectures conseillées : Arrêtons de vieillir de Pierre Boutron, La diététique anti-âge d'Elyane Lèbre

(1) Taub, J. : A cytosolic catalase is needed to extend adult lifespan in C. elegans daf-C and clk-1 mutants. Nature, 1999, 399 : 162-166.

(2) Lee, C.K. : Gene expression of aging and its retardation by caloric restriction. Science, 1999, 285(5432) : 1390-1393.

(3) Migliaccio, E. : The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals. Nature, 1999, 402 : 309-313.

(4) Melov, S. : Extension of Life-Span with Superoxide Dismutase/Catalase Mimetics. Science, 2000: 1567-1569.