L’autophagie contre les maladies chroniques

Par Priscille Tremblais Publié le 14/06/2018 Mis à jour le 20/06/2018
Article

L’autophagie est un processus naturel de nettoyage et de régénération des cellules qui, lorsqu’il est stimulé pourrait prévenir les maladies chroniques et les infections et ralentir le vieillissement.

L’autophagie, du grec « auto » voulant dire « soi-même » et « phagie » signifiant « manger », est un processus naturel d’auto-nettoyage des cellules hérité de l’évolution. Aujourd’hui, les chercheurs qui étudient l’autophagie pensent que cancer, maladie d’Alzheimer, maladies auto-immunes, diabète, maladies cardiovasculaires ou hépatiques… pourraient être associées à une autophagie défaillante. 

Pour en savoir plus sur les mécanismes de l'autophagie : Les secrets de l’autophagie, ou comment nos cellules se débarrassent de leurs déchets (abonnés)

L’autophagie et les maladies chroniques

Le cas complexe des cancers

Un processus d’autophagie non défaillant pourrait aider à se protéger du cancer. Au fur et à mesure que les mitochondries vieillissent, elles se débarrassent de particules réactives, les radicaux libres, qui peuvent faire des ravages dans une cellule et entraîner des mutations génétiques potentiellement cancéreuses. En recyclant les mitochondries défectueuses, les lysosomes peuvent rendre les cellules moins susceptibles d'endommager leur ADN et de devenir cancéreuses.
Si la perte d’autophagie est associée à un risque plus élevé de cancer, certaines cellules cancéreuses utilisent l’autophagie pour survivre et se développer dans un environnement toxique pour elles (chimiothérapie, radiothérapie). Ceci a été montré dans des modèles de cancer avancé du pancréas par exemple.

Dans le même temps, certains traitements sont efficaces parce qu’ils activent des mécanismes d’autophagie, et la restriction calorique qui elle-même favorise l’autophagie a été décrite comme un moyen thérapeutique de freiner le développement de certaines tumeurs. Donc l’autophagie apparaît comme un mécanisme ambivalent dans le cancer, pouvant selon le cas supprimer la prolifération des tumeurs ou au contraire la favoriser, ce qui complique les interventions thérapeutiques. Tout cela dépend du type de cellule cancéreuse, ses caractéristiques génétiques, et le micro-environnement de la tumeur.

Les maladies neurodégénératives

Ces maladies, qu’il s’agisse d’Alzheimer, de Parkinson, de la maladie de Huntington, de la maladie de Charcot (sclérose latérale amyotrophique) et d’autres encore ont deux points communs. D’abord, on y rencontre des agrégats de protéines incorrectement repliées, qui s’accumulent dans les neurones, entraînant leur dysfonctionnement et/ou leur mort. Dans une cellule saine, les protéines qui ne sont pas bien repliées sont dégradées par les protéasomes. Si la capacité des protéasomes est dépassée, les mécanismes d’autophagie sont activés pour éliminer les agrégats de protéines et les structures de la cellule qui ont été irrémédiablement endommagées par ces protéines.

Le deuxième point commun à ces maladies, c’est l’existence de mitochondries défectueuses. Ces mitochondries altérées posent un risque considérable aux cellules parce qu’elles entraînent une augmentation considérable du niveau de radicaux libres qui peuvent endommager la cellule et son code génétique. Pour remédier à cette situation, les cellules séparent les mitochondries abîmées du réseau des autres mitochondries et les éliminent par autophagie. Si les mécanismes d’autophagie sont inopérants, les mitochondries défectueuses s’accumulent, augmentant le risque de maladie.

Contrairement au cas ambivalent des cancers, l’autophagie semble donc un mécanisme extrêmement favorable pour prévenir ou inverser les maladies neurodégénératives. 

Les infections

L’autophagie cible et élimine de nombreuses bactéries dont Mycobacteria, Listeria, Salmonella, Legionella, Shigella, Listeria, et les streptocoques du groupe A. Ce processus s’appelle xénophagie. Dès que ces bactéries pénètrent le cytosol elles sont séquestrées dans des membranes autophagiques et éliminées. Il faut noter cependant que certaines souches bactériennes ont imaginé des stratégies pour échapper à l’autophagie.

Les maladies auto-immunes et l’inflammation

L’autophagie intervient dans le contrôle des processus inflammatoires, et le développement de certains globules blancs, les lymphocytes. Les animaux chez lesquels les processus d’autophagie ne marchent pas sont plus susceptibles aux maladies auto-immunes comme le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, le diabète de type 1, la sclérose en plaques
La recherche fonde donc de grands espoirs dans l’activation de l’autophagie comme moyen thérapeutique contre ces maladies. 

L’autophagie, essentielle à la longévité ?

Le déclin de la capacité d’autophagie des cellules avec l’âge pourrait ainsi favoriser la survenue de nombreuses maladies communes chez les personnes âgées. Devenues incapables de nettoyer leurs ordures et de les recycler, les cellules s’enrayent. Si cette hypothèse s’avère correcte, il sera peut-être possible de ralentir le vieillissement en induisant l’autophagie. 
Nous savons depuis longtemps que les animaux soumis à une restriction calorique vivent bien plus longtemps que leurs congénères nourris normalement. Des recherches récentes ont montré que la restriction calorique augmente l’autophagie des cellules et la maintient à un niveau élevé. Les animaux semblent répondre à une restriction calorique en se nourrissant de leurs propres cellules, comme en temps de famine. Dans le même mouvement, les cellules se nettoient des molécules et organites défaillants ce qui expliquerait le ralentissement du vieillissement.
Ou, dit autrement, le vieillissement serait dû à l’accumulation de différents dommages cellulaires tout au long de la vie, conduisant à des maladies puis à la mort. En limitant ces dommages cellulaires, l’autophagie permettrait de ralentir le vieillissement et de prévenir certaines maladies. C’est une des hypothèses scientifiques actuelles.

De la même manière, les chercheurs savent que la mutation d’un seul gène peut augmenter énormément l’espérance de vie d’un animal. Par exemple les mutations qui réduisent l’activité des récepteurs à l’insuline et du facteur de croissance IGF-1 peuvent doubler l’espérance de vie des nématodes. Curieusement ces gènes qui ont un effet sur la longévité agissent en affinant les mécanismes d’entretien et de réparation cellulaires. Et les chercheurs ont été capables d’identifier les mêmes gènes chez les humains.

L’autophagie et le maintien des équilibres métaboliques

Les cellules de graisse (adipocytes) des personnes obèses montrent une activité autophagique défaillante. Après une chirurgie bariatrique induisant un apport en nutriments restreint, l’activité autophagique des adipocytes tend à revenir à la normale.
Par ailleurs, une autophagie défaillante des cellules du foie est aussi liée à l’insulino-résistance hépatique sans que l’on sache encore si c’est une cause ou une conséquence de cette insulino-résistance. 
L’autophagie semble jouer un rôle important aussi dans le maintien d’un tissu musculaire de qualité. 
Le fait qu’on observe des activités autophagiques moindres dans des organes clés de l’équilibre métabolique suggère que cette défaillance pourrait être la cause cachée des maladies métaboliques liées au mode de vie. Manger trop et/ou mal pourrait donc non seulement causer ces maladies via l’insulino-résistance par exemple mais aussi en supprimant ou en réduisant l’autophagie des cellules.

En résumé : quelques effets positifs de l’autophagie sur l’organisme

L’état actuel de la recherche suggère des bénéfices possibles (mais pas certains) d’une activité autophagique normale ou élevée : 

 

Il est possible d'empêcher l'activité autophagique des cellules de décroître ou de l'augmenter. Comment ? Vous trouverez quelques pistes de réponses dans cet article.

Références

van Niekerk G, du Toit A, Loos B, Engelbrecht AM. : Nutrient excess and autophagic deficiency: explaining metabolic diseases in obesity. Metabolism. 2018 May;82:14-21. doi: 10.1016/j.metabol.2017.12.007. 
Tibor Vellai, Krisztina Takács-Vellai, Miklós Sass, Daniel J. Klionsky : The regulation of aging: does autophagy underlie longevity? Trends in Cell Biology, Vol. 19, Issue 10, p487–494.
Kirkwood, T.B.L. (2008) A systematic look at an old problem. Nature 451, 644–647.
Soussi, H., Reggio, S., Alili, R., Prado, C., Mutel, S., Pini, M., Rouault, C., Clement, K., Dugail, I. 2015 DAPK2 Downregulation Associates With Attenuated Adipocyte Autophagic Clearance in Human Obesity. Diabetes. 64, 3452-3463. (DOI 10.2337/db14-1933).
He, C., Sumpter, J., Rhea, Levine, B. 2012 Exercise induces autophagy in peripheral tissues and in the brain. Autophagy. 8, 1548-1551.

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