Les mimétiques de la restriction calorique

Par Lanutrition.fr Publié le 21/01/2010 Mis à jour le 04/04/2018
L'essentiel

Comment accéder aux bénéfices de la restriction calorique sans se priver ? Grâce aux mimétiques de la restriction calorique. LaNutrition.fr vous présente les principaux candidats à ce titre.  

La restriction calorique est le seul moyen connu pour augmenter l’espérance de vie dans toutes les espèces animales. Et vraisemblablement chez l’homme. Aujourd’hui, des chercheurs mettent au point des « mimétiques » de la restriction calorique, des pilules qui apportent les bénéfices anti-âge de la restriction calorique sans qu’on ait à s’affamer. Voici les plus prometteurs.

Le resvératrol, le plus prometteur

Qu’est-ce que le resvératrol ?

Le resvératrol est un polyphénol que l’on trouve dans la peau du raisin, dans le jus de raisin et dans le vin rouge. Il y en a aussi dans les cacahuètes. Ce polyphénol possède de nombreuses qualités puisque c’est un antioxydant et un phytoœstrogène.

Pourquoi le resvératrol pourrait mimer la restriction calorique?

Chez la levure, le resvératrol a la particularité, comme le fait la restriction calorique, de stimuler une protéine appelée Sir2, qui est associée à la longévité. Sir2 a un équivalent chez les mammifères, appelé SIRT1. Le resvératrol est aujourd’hui le seul composé à avoir des effets anti-âge dans des espèces vivantes très éloignées.

Mais le resvératrol possède aussi – en tous cas chez la souris – l’extraordinaire capacité de régénérer les mitochondries. Cette propriété est particulièrement intéressante car ces mitochondries « neuves » sont plus efficaces que les vieilles et génèrent moins de radicaux libres qui endommagent nos cellules et nous font vieillir.

Comment ce polyphénol peut-il augmenter le nombre de mitochondries ? Justement grâce à l’activité du gène Sirt1. Une hypothèse avancée par les chercheurs est que le resvératrol agit par l’intermédiaire de la protéine PGC-1 qui est responsable de la fabrication et de l’activité des mitochondries. En fait pour être active la protéine PGC-1 doit être déacétylée. Le resvératrol augmenterait l’activité de l’enzyme SIRT1 qui est une déacétylase. SIRT1 serait donc plus prompte à dé-acétyler la protéine PGC-1 qui augmenterait à son tour la biogénèse et l’activité des mitochondries.

La grande famille des sirtuines

Les sirtuines sont une famille de gènes qui sont activés lorsqu’on consomme moins de calories. Ces gènes fabriquent des protéines de la famille des désacétylases. Il en existe sept chez les mammifères (SIRT1 à SIRT7). Leur activité dépend d’un coenzyme d’origine alimentaire appelée NAD (nicotinamide dinucléotide), qui est un dérivé de la vitamine B3 ou niacine, ce qui laisse penser qu’en plus de la restriction calorique, on pourrait manipuler par l’alimentation l’activité de ces gènes de longue vie. SIRT1 a été le plus étudié en lien avec la restriction calorique, mais les autres sirtuines pourraient jouer un rôle important non seulement sur la longévité mais aussi les maladies liées à l’âge comme l’infarctus, le diabète et le cancer. SIRT1 et SIRT6 s’élèvent dans le cerveau, les reins et le cœur des souris lorsque l’alimentation s’appauvrit, comme après une période de jeûne de 24 heures. Un régime pauvre en calories augmente SIRT1 et SIRT6 dans le tissu adipeux blanc, le cœur et le cerveau de rats qui suivent un régime pauvre en calories pendant un an. Les souris dépourvues de SIRT6 développent une maladie dégénérative qui s’apparent à un vieillissement accéléré. Celles qui sont dépourvues de SIRT7 vivent moins longtemps que les autres, développent une hypertrophie cardiaque et une cardiomyopathie inflammatoire. Cependant, on considère que c’est SIRT1 qui explique les effets les plus notables de la restriction calorique sur la longévité. SIRT1 diminue la fabrication de graisses corporelles, favorise leur utilisation pour produire de l’énergie et pourrait protéger les cellules nerveuses.

Que disent les études sur le resvératrol?

Ce polyphénol a prolongé de 70 % la durée de vie de levures (1) et de 59 % celle d’un poisson (2). Le resvératrol améliore la stabilité de l’ADN de la levure. Chez la souris, une première étude montre des résultats encourageants. L’apport de resvératrol à des souris obèses a augmenté leur taux de survie de près 20 % par rapport à des souris obèses sans régime particulier. Elles ont ainsi rattrapé le taux de survie de souris normales (3).

Une autre étude a été publiée en 2006 par des chercheurs français (4). Marie Lagouge et ses collègues de l’institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) ont constitué deux groupes de rongeurs, tous deux nourris avec un menu très riche en lipides (lire l’interview de Marie Lagouge). L’un des groupes a reçu du resvératrol en complément de ce régime tandis que l’autre groupe se contentait du menu normal. Les chercheurs ont ensuite regardé si la supplémentation en resvératrol avait un effet sur les souris. Résultat : au bout de 20 semaines de ce menu, les souris qui ne recevaient pas de resvératrol sont vite devenues obèses. En revanche, leurs congénères qui recevaient un supplément de resvératrol ont pris 40 % de poids en moins, alors même qu’elles mangeaient la même quantité de nourriture. De plus leur sensibilité à l’insuline s’est avérée meilleure que celle des souris de l'autre groupe ce qui diminue le risque de diabète.

Les chercheurs ont également remarqué que les tissus musculaires des souris supplémentées en resvératrol contenaient davantage de mitochondries. Non seulement il y en avait plus, mais leur activité était plus importante. Bilan : la dépense d’énergie augmente et la prise de poids diminue. Pour vérifier que leur capacité oxydative était accrue les chercheurs ont fait courir les souris sur un tapis. En comparaison avec des souris de poids normal mais non supplémentées en resvératrol, elles courent deux fois plus longtemps !

Une autre étude (5) a montré que le resvératrol permet d’augmenter significativement la durée de vie de souris saines et de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer. Le resvératrol a aussi permis de réduire certains symptômes de la maladie d’Alzheimer. Par exemple, chez les souris atteintes d’Alzheimer, l’espérance de vie passe de 10,4 mois à 14 mois avec la supplémentation en resvératrol. Chez les souris supplémentées, l’analyse des cerveaux a révélé des niveaux plus élevés de SIRT1.

L’efficacité du resvératrol est similaire à celle de la restriction calorique pour ralentir le vieillissement selon une étude parue en 2017 (6).

D’autres polyphénols en lice

Si le resvératrol reste le plus prometteur, d’autres polyphénols pourrait bien eux aussi prétendre au titre de mimétique de la restriction calorique. C’est notamment le cas de la butéine, du picéatannol et de la quercétine.

- La butéine, un flavonoïde extrait de l’arbre à laque (Rhus verniciflua) possède des propriétés anti-inflammatoires, anti-hypertensives et anticancéreuses.

- Le picéatannol est un produit de dégradation du resvératrol et a longtemps été utilisé comme additif alimentaire et comme médicament dans toute l'Asie. Il possède des propriétés anticancéreuses.

- La fisétine se rencontre dans les fraises et d’autres fruits et légumes et elle augmente expérimentalement la mémoire à court terme.

- La quercétine est le composant actif de nombreuses plantes médicinales. On en trouve aussi dans les câpres, les pommes, le thé, les oignons, les agrumes, les légumes verts et la plupart des baies. C’est un anti-inflammatoire et un anticancéreux, et elle joue un rôle dans la prévention cardiovasculaire.

Tous ces polyphénols sont capables d’activer les gènes de la famille des sirtuines. Lors d’un essai sur des levures S. cerevisiae, la butéine et la fisétine ont augmenté la durée de vie de 31 % et 55 %

La metformine, du diabète à la longévité

Qu’est-ce que la metformine?

La metformine est un médicament prescrit aux diabétiques pour mieux contrôler la glycémie. C’est le traitement de référence pour les personnes souffrant de diabète de type 2.

Pourquoi la metformine mime la restriction calorique?

La metformine agit en augmentant la sensibilité des récepteurs chargés de recevoir l’insuline et en augmentant le nombre de ces récepteurs. Cela signifie qu’il faut moins d’insuline pour transférer le sucre sanguin vers les cellules. La metformine freine aussi un processus biochimique appelé gluconéogénèse, qui est la production de glucose par le foie. En plus, avec la metformine, l’intestin absorbe moins de glucose. Conséquence : à l’image de la restriction calorique, la metformine diminue les niveaux d’insuline et de glucose.

Des travaux ont montré que la metformine bloque l’activité de certains gènes qui contribuent à la production de glucose par le foie, et qu’elle augmente l’activité des gènes qui détruisent le glucose. Or il est frappant de remarquer que la restriction calorique, elle aussi, inhibe les gènes qui aident à fabriquer le glucose et qu’elle active ceux qui le métabolisent.

Que disent les études sur la metformine?

Des chercheurs russes ont étudié les effets de la metformine sur la longévité chez des souris (7). Les rongeurs qui ont reçu ce traitement ont vu leur longévité augmenter de 8 % en moyenne. Par ailleurs ils ont constaté que ce traitement diminuait significativement le risque de tumeurs mammaires.

La même équipe de chercheurs a publié une autre étude sur la metformine en 2008 (8). Ils rendent compte d’une espérance de vie augmentée de près de 38 % chez les animaux qui avaient reçu de la metformine.

Chez des souris, l’administration de metformine a permis d’augmenter l’espérance de vie moyenne de 14% à condition d’avoir été démarrée suffisamment tôt, à l’âge de 3 mois (9). Démarrer la prise de metformine plus tard dans la vie des souris – à l’âge de 9 mois – n’augmente l’espérance de vie que de 6%. Et les chercheurs n’ont trouvé aucun effet bénéfique si l’administration de la metformine ne démarre qu’à l’âge de 15 mois.

L’efficacité de la metformine dépend de la dose. Si elle est trop élevée, non seulement elle n’est pas efficace sur la longévité mais elle devient même toxique (10).

Du diabète à la longévité

Un autre médicament utilisé contre le diabète pourrait avoir des propriétés comme mimétique de la restriction calorique : le pioglitazone. Les chercheurs du laboratoire d’endocrinologie moléculaire de Bâton Rouge ont étudié les effets d’une combinaison de cette substance avec de l’éphédrine et de la caféine (11). Ils ont constaté que ce cocktail augmente SIRT1 dans le tissu adipeux.

La rapamycine, le plus récent

Qu’est-ce que la rapamycine ?

La rapamycine est un médicament immunosuppresseur utilisé chez lez patients qui ont subi une greffe d’organe.

Pourquoi la rapamycine mime la restriction calorique?

La rapamycine est connue pour diminuer l'activité d'une protéine, TOR, qui est impliquée dans le processus de vieillissement chez les invertébrés. L'inhibition de TOR avait déjà permis d'augmenter la longévité de la levure, du ver nématode ou de la mouche du vinaigre, mais des études récentes montrent que c’est aussi le cas chez les mammifères.

Que disent les études sur la rapamycine ?

Une étude publiée en 2009 dans la revue Nature montre que la rapamycine permet d’augmenter l’espérance de vie chez la souris (12). David Harrison et Randy Strong de l’université du Texas ont donné de la rapamycine à des souris âgées de 20 mois, l'équivalent de 60 ans chez l'homme, et ont comparé leur durée de vie à d'autres du même âge, nourries normalement.

Ils ont constaté que la durée de vie moyenne des mâles avait augmenté de 9 % et celle des femelles de 13 %, par rapport aux souris non traitées. La rapamycine a fait passer l'âge maximal des souris de 1 094 à 1 245 jours chez les femelles et de 1 078 à 1 179 jours chez les mâles.

Il semblerait que l’administration de la rapamycine de manière intermittente permette de diminuer les effets secondaires du médicament (13). Par exemple, chez des souris femelles une dose de 2 mg/kg administrée tous les 5 jours à partir de l’âge de 20 mois a permis d’augmenter la durée de vie en évitant les effets négatifs de la rapamycine sur la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline (14).

La nicotinamide riboside, testée chez les humains

Une étude parue en 2018 dans la Nature Communications montre que prendre quotidiennement un complément alimentaire naturel – la nicotinamide riboside – permet d’imiter la restriction calorique. Par ailleurs, la supplémentation en nicotinamide riboside améliore la pression artérielle chez les personnes souffrant d’une légère hypertension.

La nicotinamide riboside (NR) agit en activant les mêmes voies biologiques que la restriction calorique, entraînant ainsi les mêmes bienfaits. Pour cette étude, 24 participants hommes et femmes âgés de 55 à 79 ans, minces et en bonne santé, ont été séparés en deux groupes. Le premier groupe a reçu un placebo pendant 6 semaines puis 500 mg de NR deux fois par jour pendant 6 semaines. Le deuxième groupe a fait l’inverse : NR puis placebo.

Les analyses sanguines révèlent que le fait de prendre 1000 mg par jour de NR permet d’augmenter de 60% le niveau de NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide), un composé nécessaire pour activer les enzymes sirtuines elles-mêmes responsables des effets bénéfiques de la restriction calorique, notamment sur la santé cardiovasculaire.

Le NAD+ a tendance à diminuer avec l’âge. Les études suggèrent qu’en cas de restriction calorique, l’organisme conserve le NAD+. Les chercheurs ont alors eu l’idée d’utiliser des précurseurs de NAD+, comme le nicotinamide riboside, afin de promouvoir un vieillissement en bonne santé et la longévité.

La supplémentation en NR a également permis de diminuer la pression artérielle systolique et la rigidité artérielle, deux facteurs de risque cardiovasculaire. Les résultats de cette étude, bien que prometteurs, doivent être confirmés par des essais cliniques de plus grande ampleur.

Lire également nos articles :

Le 2 DG, espoir déçu des mimétiques de la restriction calorique,

Restriction calorique : manger moins ou faire du sport

Comment la restriction calorique augmente l’espérance de vie

Calories et longévité : la formidable découverte de Clive McCay

Les bénéfices santé de la restriction calorique dans notre dossier sur la restriction calorique

L’interview de George Roth : « La restriction calorique augmente l’espérance de vie »

L’interview de Jean-Marie Robin : « La restriction calorique peut aussi diminuer la longévité »

Références

(1) Howitz KT. Small molecule activators of sirtuins extend saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature, Vol. 425, 2003, p. 191-196.

(2) Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A. Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr Biol. 2006 Feb 7;16(3):296-300.

(3) Baur JA et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. 2006 Nov 16;444(7117):337-42.

(4) Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F,Messadeq N, Milne J, Lambert P, Elliott P, Geny B, Laakso M, Puigserver P, Auwerx J. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell. 2006 Dec 15;127(6):1109-22.

(5) Porquet D, Casadesús G, Bayod S, Vicente A, Canudas AM, Vilaplana J, Pelegrí C, Sanfeliu C, Camins A, Pallàs M, del Valle J.  Dietary resveratrol prevents Alzheimer's markers and increases life span in SAMP8. Age (Dordr). 2013 Oct;35(5):1851-65. doi: 10.1007/s11357-012-9489-4. Epub 2012 Nov 7

(6) Li J, Zhang CX, Liu YM, Chen KL, Chen G. A comparative study of anti-aging properties and mechanism: resveratrol and caloric restriction. Oncotarget. 2017 Aug 9;8(39):65717-65729. doi: 10.18632/oncotarget.20084. eCollection 2017 Sep 12.

(7) Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV, Provinciali M, Re F, Franceschi C. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Exp Gerontol. 2005 Aug-Sep;40(8-9):685-93.

(8) Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Tyndyk ML, Yurova MV, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle. 2008 Sep 1;7(17):2769-73. Epub 2008 Sep 11.

(9) Anisimov VN, Berstein LM, Popovich IG, Zabezhinski MA, Egormin PA, Piskunova TS, Semenchenko AV, Tyndyk ML, Yurova MN, Kovalenko IG, Poroshina TE. If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging (Albany NY). 2011 Feb;3(2):148-57.

(10) Martin-Montalvo A1, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr VA, Ingram DK, Sinclair DA, Wolf NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R. Metformin improves healthspan and lifespan in mice.  Nat Commun. 2013;4:2192. doi: 10.1038/ncomms3192.

(11) Bogacka I, Gettys TW, de Jonge L, Nguyen T, Smith JM, Xie H, Greenway F, Smith SR.

The effect of beta-adrenergic and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma stimulation on target genes related to lipid metabolism in human subcutaneous adipose tissue.

Diabetes Care. 2007 May;30(5):1179-86. Epub 2007 Mar 10.

(12) Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009 Jul 16;460(7253):392-5. Epub 2009 Jul 8.

(13) Longo VD, Fontana L. Intermittent supplementation with rapamycin as a dietary restriction mimetic. Aging (Albany NY). 2011 Nov;3(11):1039-40.

(14) Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, Cummings NE, Lamming DW. Intermittent Administration of Rapamycin Extends the Life Span of Female C57BL/6J Mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Jul;71(7):876-81. doi: 10.1093/gerona/glw064. Epub 2016 Apr 18.

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