Le rôle du système endocannabinoïde dans l’obésité

Par Christian Boyer Publié le 02/11/2018 Mis à jour le 02/11/2018
Article

Le système endocannabinoïde est censé favoriser le retour à l’équilibre interne du corps. Mais dans le cas de l’obésité, il contribue à sa progression. Comment ? Pourquoi ? Détails.

Lors d’un jeûne ou d’une restriction calorique, le système endocannabinoïde (SEC) est uniquement activé au niveau de certaines zones spécifique du cerveau, puis, après la prise alimentaire, il est inactivé. L’objectif de cette régulation : obliger le corps à consommer plus de nourriture tout en dépensant moins d’énergie, et seulement quand on en a besoin.
Mais, dans le cas d’une obésité, ce système devient actif de façon non sélective et prolongée, hors situation de jeûne donc, poussant donc à manger encore plus tout en dépensant encore moins d’énergie.
Comment expliquer ce phénomène ?

Un paradoxe évolutif

Le récepteur CB1 qui aurait favorisé la survie des espèces tout au long de l’évolution serait aujourd’hui en partie responsable de certaines conditions pathologiques telles que l’obésité [1].

Lorsque l’on s’intéresse à la régulation du poids et du métabolisme ou « homéostasie énergétique », il y a deux concepts clés qui apparaissent : le système « endostatique » et le système « exostatique ».

Le système endostatique est destiné à faire face à nos besoins énergétiques immédiats (« Je mange quand j’ai faim ») alors que le système exostatique est destiné à accumuler des réserves en prévision de restrictions alimentaires futures (« Je mange tant que la nourriture est disponible pour faire des réserves »).
Une des principales fonctions du SEC, en particulier des récepteurs CB1, est de favoriser les processus exostatiques dans la régulation de la balance énergétique.
A partir de ces observations, une question majeure se pose : de quelle manière un processus qui a conféré un avantage évolutif majeur a-t-il pu devenir délétère de nos jours ?
Pour répondre à cette question il faut donc remonter à nos origines…

On peut considérer que l’espère humaine a évolué durant environ 4 millions d’années. Durant cette période, les humains ne pouvaient pas contrôler leur environnement et leur comportement alimentaire était celui de « chasseurs-cueilleurs », avec un accès à la nourriture plus qu’aléatoire. Il y a approximativement 10 000 à 20 000 ans, l’espèce humaine a commencé à se sédentariser et à développer l’agriculture. Ce n’est que depuis environ un siècle que notre mode de vie, avec l’amélioration de la conservation des aliments et une agriculture intensive, a provoqué un changement vers des conditions de vie « supra-stables » avec un accès à la nourriture quasiment illimité.

Les deux mécanismes endostatiques et exostatiques ont donc conféré des atouts majeurs aux individus pour qu’ils s’adaptent à un environnement où la disponibilité de la nourriture pouvait changer extrêmement rapidement. Les individus plutôt de type « endostatique » auraient eu plus de chances de survivre durant des périodes d’abondance alimentaire. En revanche, ces mêmes individus auraient été désavantagés durant des périodes de faible abondance alimentaire. La survie des individus de type « exostatique » aurait donc été favorisée durant des périodes où la nourriture était limitée mais ils auraient été à risque de trop se nourrir et de développer une obésité, dans des conditions d’abondance alimentaire telles que celles d’aujourd’hui.

Le rôle du récepteur CB1 dans l’obésité

Le récepteur CB1, en exerçant des actions coordonnées sur de nombreux tissus cibles, est un acteur majeur dans les mécanismes exostatiques.

En effet, par son action au niveau du système nerveux central et autonome, il va augmenter la prise alimentaire. Il agit également sur les sens olfactifs, visuels et gustatifs afin de stimuler l’ingestion préférentielle d’aliments gras et riches en énergie. Parallèlement, il va diminuer la dépense énergétique et l’utilisation des lipides comme carburant par les tissus périphériques. Finalement, en agissant sur des tissus tels que le foie, le pancréas, les muscles squelettiques et le tissu adipeux, le récepteur CB1 va favoriser l’augmentation de la mise en réserve d’énergie en augmentant le stockage de masse grasse. Il agit sur ce dernier point en augmentant les niveaux d’insuline et de glucose ainsi qu’en facilitant la captation des lipides par les cellules du tissu adipeux.

Des expériences chez l’animal ont d’ailleurs bien confirmé le rôle de CB1 dans l’obésité. Chez des souris modifiées génétiquement pour ne pas exprimer le récepteur CB1, on remarque une diminution de la production de graisses par le foie et une résistance à la prise de poids même en présence d’un régime riche en gras [2]. 

En conclusion, le principal rôle du système endocannabinoïde, via les récepteurs CB1, est de maximiser les apports énergétiques et de minimiser les dépenses énergétiques, ce qui peut donc contribuer au développement et au maintien de l’obésité. La modification très récente de notre environnement alimentaire n’est pas adaptée à ce « système biologique », hérité de plusieurs millions d’années d’évolution.

Un exemple de la complexité du SEC : l’échec du Rimonabant pour traiter l’obésité 

Le rimonabant (Acomplia®), autorisé en France en 2006 puis retiré du marché 1 an après, était une molécule synthétique capable de bloquer l’activation des récepteurs cannabinoïdes CB1 qui, comme on l’a vu, jouent un rôle dans le développement et le maintien de l’obésité. La promesse de cette molécule était donc de lutter contre l’obésité en réduisant la résistance à l’insuline, l’accumulation de masse grasse abdominale et en agissant au niveau du cerveau pour réduire la prise alimentaire (action anorexigène) [3]. L’interdiction de ce médicament suite à des effets secondaires graves (dépressions, suicides) est un exemple concret qui reflète la complexité du système endocannabinoïde : alors que le blocage du récepteur CB1 est capable de contrer certains désordres métaboliques observés en cas d’obésité, il va également empêcher CB1 d’exercer ses effets anti-anxiogènes au niveau du cerveau, augmentant ainsi le risque de développer des troubles psychologiques graves.

Lire aussi : 

Références

[1] Piazza, P.V., Cota, D., and Marsicano, G. (2017). The CB1 Receptor as the Cornerstone of Exostasis. Neuron 93, 1252–1274.

[2] Sberna, A.-L., Degrace, P., and Vergès, B. (2016). Système endocannabinoïde : effets sur le métabolisme glucidique, mais aussi lipidique. Médecine Des Maladies Métaboliques 10, 407–414.

[3] Ligresti, A., Petrosino, S., and Di Marzo, V. (2009). From endocannabinoid profiling to ‘endocannabinoid therapeutics.’ Current Opinion in Chemical Biology 13, 321–331.

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