Vincenzo Di Marzo : Les liens entre système endocannabinoïde, microbiote et alimentation

A lire avant de commencer : la première partie de l'interview du chercheur Vicenzo Di Marzo où il a défini le système endocannabinoïde, nommé les principales substances endocannabinoïdes de l'organisme et expliqué en quoi le système endocannabinoïde était crucial

LaNutrition.fr : Quel lien existe-t-il entre le système endocannabinoïde et le microbiote intestinal ? 

Vincenzo Di Marzo* : Nous avons commencé une nouvelle aventure à Québec au travers de la Chaire d’Excellence de Recherche du Canada sur l’axe microbiome-endocannabinoïdome, dans le but de comprendre exactement le lien entre le système endocannabinoïde et le microbiote. Le travail réalisé par des groupes français et belges, en particulier celui de Patrice Cani à l’université de Louvain, a montré que l’anandamide et le 2-AG, mais aussi d’autres médiateurs endocannabinoïdes-like sont des intermédiaires entre l’obésité et la dysbiose (qui correspond à une perturbation des populations bénéfiques de bactéries intestinales). Cela veut dire que le système endocannabinoïde (et en particulier le récepteur CB1) intervient dans l’inflammation systémique provoquée par la dysbiose, c’est ce que l’on appelle communément « l’intestin perméable », qui a pour conséquence une pénétration de lipopolysacharrides bactériens (LPS) dans le sang. Les LPS sont des molécules de la paroi de certaines bactéries à gram négatif qui ont un fort potentiel pro-inflammatoire.

Le récepteur CB1 intervient dans la perméabilité de l’intestin et son activation semble altérer les espaces (les jonctions serrées) entre les cellules, ce qui va permettre à des molécules inflammatoires (comme le LPS) de passer au travers des cellules épithéliales de l’intestin et d’atteindre la circulation sanguine.
Il semblerait également que le système endocannabinoïde n’est pas seulement un médiateur de la dysbiose mais aussi un effecteur, ce qui signifie que lorsque l’on active le récepteur CB1 présent au niveau de l’intestin, on peut mimer une partie des effets de la dysbiose et provoquer un déséquilibre dans la population microbienne qui réside dans l’intestin. On peut donc en conclure que le récepteur CB1 semble être important dans l’établissement d’une dysbiose durant l’obésité.

Finalement, le groupe de recherche de Patrice Cani a aussi montré que certains endocannabinoïdes-like ont un rôle exactement opposé à CB1, en activant d’autres récepteurs. Lorsque l’on manipule par exemple l’activité des enzymes qui synthétisent l’anandamide, enzymes qui fabriquent aussi les endocannabinoïdes-like, on peut observer des changements différents ou les mêmes changements dans la quantité de ces différents médiateurs. Cela va donc soit provoquer des effets qui peuvent être délétères via l’activation de CB1, soit bénéfiques, via l’activation d’autres récepteurs. Comme il y a une certaine redondance dans les voies de synthèse qui vont produire les endocannabinoïdes et les endocannabinoïdes-like, lorsque l’on manipule ne serait-ce que l’activité d’une enzyme on peut donc voir les niveaux d’anandamide qui ne changent pas mais ceux de composés anandamide-like au contraire peuvent changer. Il s’agit là d’une notion importante car certains médiateurs lipidiques peuvent produire des actions opposées même s’ils sont fabriqués et dégradés par les mêmes enzymes ! Tout cela sonne vraiment compliqué !
On a donc besoin d’utiliser des d’outils spécifiques comme les animaux génétiquement modifiés, dans lesquels on peut altérer l’activité d’une seule enzyme de synthèse ou de dégradation et seulement dans certaines cellules. Le but est de manipuler le niveau de différents médiateurs endocannabinoïdes et de regarder l’effet que cela engendre sur le microbiote et le phénomène de dysbiose qui est provoqué par une situation d’obésité. C’était la longue réponse à la question…

La réponse courte est : nous ne savons pas encore le lien exact qu’il y a entre le microbiote intestinal et l’endocannabinoïdome.

Certaines bactéries du microbiote pourraient produire des endocannabinoïdes-like. Quelles sont les conséquences de cette découverte ?

Il a en effet été mis en évidence que certaines bactéries commensales de l’intestin pourraient produire des composés qui sont endocannabinoïdes-like. Ce point-là est vraiment important car cela crée la possibilité d’une communication entre les micro-organismes et leur hôte. 
Ainsi, les micro-organismes pourraient produire des composés capables d’activer les mêmes récepteurs que les endocannabinoïdes ou les endocannabinoïdes-like. Et si on a certains micro-organismes dans notre intestin au lieu d’autres, on peut changer la physiologie de notre corps et cela pourrait expliquer de nombreux effets tels que les effets négatifs de traitements antibiotiques ou d’une dysbiose induite par l’obésité. Cela pourrait également expliquer le lien entre la dysbiose et des effets comportementaux. En effet les métabolites produits par certaines bactéries n’affectent pas seulement l’intestin mais peuvent aussi transiter par la circulation sanguine, atteindre la barrière hémato-encéphalique, celle qui filtre le passage de substances sanguines vers le cerveau, et in fine influencer l’activité neuronale.

En conclusion, certains médiateurs endocannabinoïdes-like pourraient être synthétisés au travers d’une collaboration entre l’hôte et les micro-organismes. L’exemple typique qui peut être cité est celui des médiateurs qui sont fabriqués en utilisant du tryptophane (un acide aminé) ou d’autres métabolites dérivés du tryptophane produits directement par certaines bactéries. Nous avons déjà publié sur le fait que des composés dérivant de la sérotonine sont diminués durant une dysbiose, et depuis qu’il a été suggéré que ces molécules seraient capables d’agir en tant qu’antidépresseurs endogènes, cela pourrait expliquer pourquoi des traitements antibiotiques prolongés seraient capables de provoquer des dépressions. Il est maintenant clair qu’en donnant un traitement antibiotique prolongé on peut éventuellement produire des effets au niveau du système nerveux central.

Concrètement, comment d'un point de vue nutritionnel peut-on maintenir le bon fonctionnement du système endocannabinoïde ?

C’est une question très difficile car un des aspects fascinant sur le système endocannabinoïde est qu’il peut être modifié par beaucoup, sûrement beaucoup trop, de facteurs environnementaux. Donc il peut être modifié  par la température, les cycles jour/nuit et le stress car il s’agit d’un système de réponse au stress très important ! En théorie un changement dans notre environnement peut impacter ce système et bien sûr ce que l’on mange peut affecter directement le système endocannabinoïde ou bien d’autres paramètres qui vont au final se répercuter sur le fonctionnement de ce système. En fait, les endocannabinoïdes et les médiateurs endocannabinoïdes-like sont dérivés d’acides gras à longue chaîne, et de ce fait leurs niveaux dans les tissus (et donc l’activité de leurs récepteurs) peuvent être influencés par le type d’acide gras que l’on apporte par notre alimentation. Par exemple, comme certains endocannabinoïdes dérivent de l’acide arachidonique (oméga-6), si l’on a une alimentation riche en précurseurs d’acide gras polyinsaturés oméga-6 tel que l’acide linoléique, on aura plus de certains endocannabinoïdes. Cela pourrait être bénéfique mais cela pourrait aussi être néfaste : cela pourrait être bon pour certaines fonctions du cerveau par exemple mais cela pourrait être mauvais pour l’obésité et pour notre réponse vis-à-vis des aliments (glycémie et métabolisme).

Nous avons montré que chez les animaux obèses, mais aussi chez les humains, l’apport alimentaire d’acide gras polyinsaturés oméga-3 sous une forme d’huile de krill pourrait réduire sélectivement le niveau d’endocannabinoïdes dans les tissus périphériques. Ce pourrait être une explication de comment les oméga-3 seraient capables de réduire les niveaux de triglycérides sanguins et affecter positivement la sensibilité à l’insuline, la dyslipidémie et le métabolisme du cholestérol également. Dans ce cas, apporter des oméga-3 est bon car ils sont capables de réduire l’activité du système endocannabinoïde dans les tissus où on veut réduire l’activité du récepteur CB1 (qui contribue à l’installation de désordres métaboliques).

Il y a également d’autres voies pour influencer l’endocannabinoïdome, par exemple les médiateurs qui appartiennent à la même famille que l’anandamide tels que le palmitoylethanolamide ou l’oleoylethanolamide. En principe si une personne a une alimentation riche en acide palmitique ou oléique, elle aura plus de ces composés. Je dis « en principe » car cela reste à démontrer pour l’acide palmitique, mais c’est sûrement vrai pour l’acide oléique. On sait que l’oleoylethanolamide est un composé qui est capable d’activer des récepteurs connus sous le nom de PPAR-alpha, qui ont un rôle positif sur notre métabolisme. Ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi une alimentation riche en acide oléique (huile d’olive) serait bénéfique pour notre santé.

Un autre facteur qui pourrait jouer sur les niveaux tissulaires d’endocannabinoïdes serait les niveaux d’antioxydants, comme les polyphénols, que l’on apporte par l’alimentation. Nous sommes également en train de rechercher de quelle manière une alimentation riche en fibres, en protéines, en sucre ou en fructose pourrait influencer le système endocannabinoïde.

En conclusion, dans de nombreux cas, les effets observés ne seraient pas des effets directs mais médiés par des mécanismes secondaires, excepté pour les acides gras alimentaires, capables d’affecter directement la synthèse d’endocannabinoïdes en influençant les niveaux des phospholipides précurseurs au sein des membranes des cellules. 

Quels sont vos objectifs de recherche pour les années à venir ? 

La Chaire d’Excellence en Recherche du Canada est un programme très ambitieux et nous voulons disséquer au niveau du système gastrointestinal toutes les interactions entre l’endocannabinoïdome (composé de nombreux médiateurs, récepteurs, enzymes) et le microbiote intestinal.
Nous avons planifié de faire des expériences en utilisant des machines sophistiquées qui nous permettront de comparer sur des « fines tranches » de tissus, les biomarqueurs de certaines bactéries et de l’endocannabinoïdome. Nous pourrons ainsi reproduire in vitro cette sorte de communication entre le microbiote et l’endocannabinoïdome et les conséquences fonctionnelles.
Nous voulons aussi identifier de nouvelles molécules qui peuvent être produites par le microbiote, qu’on peut assimiler à des « postbiotiques ». Nous voulons donc identifier les postbiotiques qui peuvent agir sur l’endocannabinoïdome au niveau de l’intestin ainsi qu’au niveau du cerveau.
L’objectif à la fin de ces 7 années de projet sera d’identifier le réseau formé par de petites molécules et protéines produites par le microbiote et qui font partie de/ou affectent l’endocannabinoïdome. Nous voulons connaître comment ce réseau interagit avec des acteurs majeurs dans la physiologie des mammifères comme par exemple les peptides gastrointestinaux, qui ne régulent pas uniquement les processus digestifs mais de nombreuses autres fonctions, ou les cytokines qui sont produites par les cellules immunitaires et qui jouent un rôle important dans l’obésité et l’inflammation.

Les données seront générées à partir de modèles animaux et de cohortes humaines représentatives d’individus en bonne santé, affectés par des désordres métaboliques, ou assujettis à des interventions nutritionnelles. Finalement, nous serons amenés à interpréter toutes les données générées dans ce projet, à l’aide de méthodologies statistiques, de la bio-informatique et de « systèmes de modélisation biologique ».

Propos recueillis par Christian Boyer.

* Le Dr Vincenzo Di Marzo est l’un des pionniers de la recherche sur le système endocannabinoïde. Il est membre de l’Institut sur la Nutrition et les Aliments Fonctionnels (INAF) de la ville de Québec et titulaire de la Chaire d’Excellence en Recherche du Canada (CERC) sur l’axe microbiome-endocannabinoïdome, avec l’objectif ambitieux de comprendre les liens entre les signaux environnementaux, le microbiote intestinal et la santé.